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多发性骨髓瘤维持治疗相关研究进展

2023年05月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

维持治疗期间新诊断多发性骨髓瘤患者的MRD动态的预后影响

对新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)患者来说，可测量的微小残留病变（MRD）评估是一个关键的预后工具。现在，使用连续的MRD分析而不是一次性评估来指导治疗决策的潜力越来越大，特别是在维持治疗和观察的情况下。然而，围绕这些临床情况的相关数据仍然有限。为了填补这一空白，Bruno Paiva等人对两项研究新诊断的多发性骨髓瘤患者的伊沙佐米维持治疗的III期研究进行了汇总分析。分析的目的是评估与MRD状态有关的无进展生存期（PFS），MRD状态随时间的变化及其影响，以及与安慰剂相比，伊沙佐米维持治疗的PFS获益。该分析结果强调，在几乎所有的患者亚组中，与MRD阳性的患者相比，MRD阴性状态与延长PFS有关。研究发现，在随机和14个月的标志性时间点上，使用伊沙佐米治疗都能改善MRD阳性患者的PFS。然而，2年的依沙佐米维持治疗对随机化时或14个月标志性时间点时MRD阴性的患者没有效果。有趣的是，维持治疗前的MRD状态被发现是PFS的一个独立预后因素。MRD状态随时间变化的临床意义尚未完全确定；然而，本研究的PFS结果表明，MRD阴性作为治疗的终点，可以推及到维持治疗。此外，持续的MRD阳性与疾病进展（PD）相关，因此，建议根据MRD阳性状态加强治疗，而不是MRD阴性状态采取行动是合理的。

评估移植在多发性骨髓瘤中的作用

随着新型疗法的出现， MM的标准治疗方法也发生了变化，以获得更好的疗效。自体造血干细胞移植（auto-HSCT）的作用也在不断发展，NDMM患者的诱导和维持治疗的最合适组合也在不断受到挑战。IFM2009年的研究（NCT01191060）和其他研究表明，使用三联诱导疗法后再进行自体造血干细胞移植的PFS更高。现在也有四联疗法，有可能成为一种更适应风险的一线治疗策略。然而，人们普遍认为自体造血干细胞移植对符合条件的患者具有关键作用。一些研究已经解决了建立早期和延迟移植方法，以提高PFS和总生存率（OS），以及确定个别患者如何受益。在欧洲血液学协会（EHA）2022年大会和2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会期间均更新了III期DETERMINATION研究（NCT01208662）的主要分析结果，该研究正在研究延迟移植与早期移植的疗效，并且最近在《新英格兰医学杂志》上发表了这些结果。DETERMINATION研究最初是作为IFM研究的平行研究，但后来根据CALGB-100104/Alliance研究（NCT00114101）的结果，将来那度胺维持治疗纳入其中。这项III期试验表明，早期移植提供了明显优越的PFS。它还证明了临床益处，包括两组长期维持来那度胺的可耐受的安全状况。在中位数随访超过6年后，没有OS的好处。值得注意的是，RVd+自体造血干细胞移植组的MRD阴性反应率较高，与更好的结果有关。尽管RVd + auto-HSCT的不良事件报告被认为是可控的，但它显示出明显的高比率，特别是在血液学毒性方面。此外，血液学SPM的证据表明需要进一步调查。RVd+自体造血干细胞移植组的QoL明显降低，但在整个维持阶段有所改善。早期或延迟自体造血干细胞移植的决定取决于几个因素，如患者的偏好、无法储存干细胞，或可用的治疗方案较少。维持治疗是MM治疗的一个重要部分,但应谨慎使用,以减少毒性。最后，在解释DETERMINATION试验的结果时，应同时考虑诱导和维持治疗。

MRD指导下的巩固治疗和降级治疗

初次治疗后的微小残留病变（MRD）对NDMM患者的长期结果具有预示作用。然而，MRD的测量还没有被用来修改治疗。MASTER试验（NCT03224507）联合Daratumumab、carfilzomib、来那度胺和地塞米松（Dara-KRd）来治疗NDMM患者，并通过下一代测序（NGS）使用MRD来告知移植后治疗的需要和持续时间。用Dara-KRd进行诱导治疗，然后进行ASCT，在MRD指导下进行巩固治疗，并停止治疗，在约96%的患者中是可行的，其中72%的患者达到无MRD、无治疗状态（"MRD-SURE"）。标准和高危NDMM患者在接受Dara-KRd和ASCT治疗时，反应深度相当，MRD再出现或进展的风险很低，治疗根据MRD状态停止。四联疗法结合MRD评估可能提供了一种替代的治疗策略，它提供了无需无限期维持治疗的持续深度反应的前景。然而，对于能够清除MRD并改善超高危MM患者预后的巩固治疗方案的需求仍未得到满足。

卡非佐米作为NDMM的维持治疗

对于NDMM患者，如果符合移植条件，ASCT后再进行来那度胺维持治疗是目前的治疗标准。然而，有些患者可能对来那度胺的治疗没有反应或不能忍受。因此，卡非佐米治疗取得的MRD阴性率值得进一步研究。II期CARDAMON试验（NCT02315716）评估了正在进行的卡非佐米治疗与ASCT的对比，以及ASCT后固定期限的卡非佐米（每周56毫克/平方米）维持的作用。27.8%的MRD阳性患者在ASCT/巩固治疗后转为MRD阴性，与巩固治疗相比，ASCT转为MRD阴性的患者更多（分别为39.1% vs 16.1%；P = 0.004）。与MRD阳性患者相比，维持治疗后6个月的MRD阴性患者的PFS更长（P = 0.004）；与巩固治疗组相比，ASCT组的MRD阴性率更高（分别为58.1% vs 40.5%；P = 0.02）。MRD阴性患者的PFS较高，与随机治疗无关（p = 0.002），KCd巩固治疗后的MRD阳性患者的结果最差。

卡非佐米维持治疗的耐受性良好，退药率低。最常见的不良事件（AEs）是高血压和感染，与巩固治疗后相比，ASCT后维持治疗期间的III-IV级AEs和因AEs而中断/退出研究的比率更高（分别为9.1% vs 1.0%）。

参考文献

1. Paiva B, Manrique I, Dimopoulos M A, et al. MRD dynamics during maintenance for improved prognostication of 1,280 patients with myeloma in the TOURMALINE-MM3 and -MM4 trials. Blood. 2023;141(6):579-591.
2. Richardson P. Phase 3 DETERMINATION trial in newly diagnosed multiple myeloma: Lenalidomide, bortezomib and dexamethasone (RVd) ± autologous stem cell transplantation and lenalidomide maintenance to progression. Oral abstract #LB2366. European Hematology Association (EHA) 2022 Congress; Jun 12, 2022; Vienna, AT.
3. Richardson P. Lenalidomide, bortezomib and dexamethasone (RVd) ± autologous stem cell transplantation (ASCT) and R maintenance to progression for newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): The phase 3 DETERMINATION trial. Oral abstract #LBA4. 2022 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; Jun 4, 2022; Chicago, US.
4. Costa, Luciano J et al. “Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone With Minimal Residual Disease Response-Adapted Therapy in Newly Diagnosed Multiple Myeloma.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 40,25 (2022): 2901-2912.
5. Popat R. CARDAMON: Carfilzomib (K) maintenance following autologous stem cell transplant (ASCT) or carfilzomib-cyclophosphamide-dexamethasone (KCd) consolidation for newly diagnosed (NDTE) multiple myeloma (MM). Oral abstract session. 18th International Myeloma Workshop; Sep 11, 2021

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