首页 > 文章详情

【第19届上海国际大肠癌高峰论坛】陈功教授——MSI/dMMR是结直肠癌最佳的疗效预测指标；PROSPECT研究亮相全体大会，局部进展期直肠癌或可免除放疗

2023年06月28日

来源：肿瘤资讯

特邀专家——陈功教授

陈功

主任医师，博士研究生导师
中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任

学术兼职:
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事
2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员
广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员
2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者
CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长
CSCO结直肠癌指南专家组副组长、执笔人
CSCO微创外科专委会、老年肿瘤防治专委会副主任委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员

微卫星不稳定性(MSI)或错配修复缺陷（dMMR）是结直肠癌最佳的疗效预测指标

陈功教授：2015年，美国约翰霍普金斯医疗中心首次发现，具有MSI-H/dMMR分子表型的转移性结直肠癌能从帕博利珠单抗治疗中显著获益，从此开启了免疫治疗的MSI时代。基于MSI状态，将晚期结直肠癌患者分为“优势人群”（MSI-H/dMMR）与“无效人群”（MSS/pMMR）两个群体。免疫治疗对MSI-H/dMMR型晚期肠癌疗效较好，临床应推荐使用。我们常常笑称MSI-H/dMMR型肿瘤是一种“天选”的肿瘤，厂家如果开发出一款新的免疫治疗的制剂，第一个拿来检测的瘤种就是MSI-H的病人，我们称为“试金石”。2015年到现在，所有的MSI-H的肿瘤新辅助免疫治疗的疗效都特别好，结直肠癌领域，有MD安德森癌症研究中心的研究、荷兰学者做的NICHE、NICHE-2研究、国内邓艳红教授的PICC研究，诸多研究都表明，免疫治疗可为MSI-H/dMMR的进展期结直肠癌带来显著临床获益。我们可以看到今年CSCO指南、CACA指南再到卫生部的诊疗规范的更新，都强调了要对结直肠癌患者进行MSI-H/dMMR检测。

哪些病人需要进行MMR/MSI状态检测？首先，只要是晚期的肿瘤，都要进行MMR/MSI状态检测。另外，所有需要新辅助治疗的结直肠癌，也应该检测MMR/MSI状态，因为如果是MSI-H的病人，常规的放化疗是可以避免的。那么哪些病人需要做新辅助治疗呢？这就见仁见智了，比如在初始评估阶段，我们认为无法保肛的病人，或者肿瘤位置特别低，虽然能够保肛，但预估术后功能不好的，也要进行新辅助治疗。另外，肿瘤局部侵犯严重或者无法做微创手术的、T4b的肿瘤，也要做新辅助治疗。这也是基于单一标志物精准医学临床实践的一个典范。

pMMR/MSS免疫治疗相关进展

陈功教授：晚期MSI-H肠癌免疫治疗成为标准一线，但是占大部分的是MSS，从免疫治疗中的获益有限。目前来说，免疫治疗在局部进展期的直肠癌会探索的比较多。

局部进展期的直肠癌在今年以前的标准治疗是术前同步放化疗，今年P临床研究刚刚在ASCO汇报，一部分病人可以做单纯的化疗，这点稍后再补充谈。所以一部分病人单纯化疗，另一部分病人要做术前同步放化疗。这些方法不管哪一种，对MSI-H的疗效都不好，主要用在MSS。而绝大多数的MSS局部进展期的直肠癌，我们都希望“做加法”，在放化疗过程中加上免疫治疗，做到疗效的改进。

晚期肠癌一般采用化疗加靶向治疗，在这个基础上能不能联合免疫治疗，让这部分患者享受免疫治疗的红利，目前相关研究开展得如火如荼。2018年，日本REGONIVO研究提出用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS结直肠癌，ORR达到33%，这在当时非常轰动。2018年以后全世界进行了很多的探索，我们中心做了REGOTORI——使用瑞戈非尼联合特瑞普利单抗，李进教授牵头的“幸福”组合——信迪利单抗跟呋喹替尼，默沙东的LEAP研究——帕博利珠单抗联合仑伐替尼，基本的思路都一样。总体来说10%到15%的人有效。当中也有一些临床规律：肝转移的病人基本无效，有效的都是肺、淋巴结转移。

近年来也有研究发现，高TMB(肿瘤突变负荷）/POLE/POLD基因突变患者更容易从免疫治疗中获益。兜兜转转，前提是基于生物标志物的精准诊断。

新辅助免疫治疗在结直肠癌治疗领域存在瓶颈，亟待突破

陈功教授：新辅助免疫治疗的瓶颈，我觉得首先是观念问题，要改变以往的观念，在治疗开始之前就先进行MMR/MSI状态的筛查。今天在大会上包括各个媒体都在宣传这一点，因为治疗效果确实很好，病人能够获益。我记得去年ASCO以后，美国做了很多媒体的宣传，包括国内一些做海外就诊的公司，为了吸引病人也进行了很大力度的宣传。我相信，通过广泛的媒体宣传，社会大众如果得了肠癌，会主动来问临床医生，“我是微卫星不稳定还是微卫星稳定？”，同时也推动临床医生对患者进行MMR/MSI状态的检测。把这一点写入规范跟指南中，也是很重要的一环。

第二，免疫治疗以后如何评估肿瘤是否完全消失。如果肿瘤确实完全消失了，便不需要进行手术，皆大欢喜。但现在遇到最大的问题是，我们以往用来评估疗效的CT、磁共振、肿瘤标志物，无法用于评估微小残留病灶（MRD），MRD是指患者达到完全缓解后仍残存于体内的微小癌病灶，难以通过常规的形态学检测方法检出，是疾病复发的重大隐患，这带给我们很大的困扰。我们需要从细胞水平和分子水平进行检测，对患者的肿瘤残存情况作出精确的判断。

第三，并不是所有MSI-H的病人都对免疫治疗有效，我们要识别出对免疫治疗耐药的一些病例。举例来说，一个原本可以手术切除的病人，如果做了新辅助免疫治疗无效，肿瘤发生进展，就会延误手术。同时，我们也在呼吁准确的诊断，如果单位有成熟的免疫组化或者PCR的经验，在诊断上一般不会有很大差错。但如果是刚刚开展这项技术的单位，我建议至少采用两种方法确认，不单做免疫组化，还应加做PCR或者NGS来减少诊断错误。哪怕诊断准确，有一部分MSI-H肿瘤确实是免疫耐药的，应及早评估，比如做新辅助免疫治疗，用药一个周期/两个周期后便进行评估，如果肿瘤标志物不下降、肿瘤不退缩、病人没有缓解，应该当机立断，选择手术或者放化疗。

PROSPECT研究亮相全体大会，或可改变直肠癌新辅助治疗临床决策

陈功教授：今天来到现场发现外科医生很多，再加上今年ASCO最热门的研究是PROSPECT研究（局部进展期直肠癌的术前单纯化疗的临床研究），整个会场里有另外两个同道讲的是免疫治疗，所以我临时决定把话题改成单纯化疗。PROSPECT研究在ASCO全体大会进行了口头报告，同时发表在新英格兰杂志，一定会改变全球直肠癌的治疗格局，在中国也不例外。所以我今天专门在大会上讲这个研究，目的是告诉大家哪些直肠癌可以做单纯化疗，哪些直肠癌不能。P研究最大的价值在于，它告诉大家，过去15年到20年我们认为所有的局部进展期直肠癌都应该做术前新辅助放化疗，在这个研究成果提出以后，起码有1/3到1/2的直肠癌病人不再需要做放疗。这就属于临床精准治疗的一部分，我们称为“做减法”。这个研究特别要强调的就是，有些病人不能用这个结果来解读，比如肿瘤位置特别低，或者是临床分期是T4的。总体来说就是局部复发风险比较低，肿瘤位置比较高的病人，可以尝试单纯的化疗。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Vicky