钟华, 姚烽, 陈群慧, 等. 肺部多发结节的诊断和治疗[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(6):455-463.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220606-00390.
CT筛查的开展显著降低了肺癌高危人群的死亡率，同时也提高了早期肺癌的诊断率，包括肺部多发结节尤其是多发磨玻璃病灶的检出。多原发肺癌构成了肺癌的一种特殊类型，以早期腺癌居多，生物学行为较为惰性，虽然病程进展通常较缓慢、少有淋巴结转移，但病灶数量多、分布位置散在仍然增加了临床诊疗的难度。多发肺结节患者往往不能通过手术一次性切除所有病灶，而反复进行外科手术治疗则带来一个两难问题，即手术切除病灶给患者带来的临床获益是否大于患者肺功能损失造成的潜在风险。因此，尽管临床工作中常见因焦虑心态而急于进行治疗的多发肺结节患者，治疗指征的把控和治疗方式的选择仍需全面考量。目前针对多发结节介入干预的时机、外科手术治疗的方式和局部治疗的地位仍有较多争议，尚无统一标准。笔者及所在的多学科诊疗团队就临床上积累的肺部多发结节诊疗经验，对肺多发结节的诊断评估、外科手术治疗、非手术局部治疗、靶向和免疫辅助治疗以及临床随访进行了详细评述。
【关键词】肺肿瘤；肺部多发结节；多原发肺癌；多发磨玻璃结节；外科手术；消融治疗
肺癌在全球范围内仍然是恶性肿瘤相关死亡的首要因素。多项研究均证实，应用低剂量螺旋CT(low dose computed tomography, LDCT)筛查可显著降低肺癌高危人群的死亡率。LDCT的应用使越来越多肺部结节在筛查中被发现，由上海市胸科医院发起的一项纳入6717例中国患者的随机对照研究显示，LDCT导致早期肺癌检出率增加了74.1%，其中，肺部多发结节因其特殊性及复杂性而受到关注。
多发肺结节是指肺内存在2个或以上长径均≤3 cm的类圆形或不规则形病灶，影像学上常表现为若干个含磨玻璃影的结节。根据结节内是否含有实性成分，将其分为纯磨玻璃结节(pure ground-grass nodule, pGGN)、混合密度磨玻璃结节(mixed ground glass nodule, mGGN)和纯实性结节；pGGN在纵隔窗上完全消失，mGGN在纵隔窗上部分显影，而纯实性结节在纵隔窗上完全显影。磨玻璃样表现的恶性结节病理大多为腺癌，多数pGGN的病理性质是非典型腺瘤性增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)和原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)，而mGGN多为微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)或AIS。根据结节的性质，可分为良性和恶性，其中良性病因包括感染性病变、结节病、机化性肺炎、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯组织细胞增生症、淀粉样变性等；而恶性病因以多原发肺癌(multiple primary lung cancer, MPLC)为主，其中以腺癌最多见，可表现为多发pGGN或mGGN，其次为恶性肿瘤肺内转移，较少见病因包括淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、血管肉瘤等。
1975年Martini-Melamed首次提出MPLC的概念。2007年美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians, ACCP)加入了肿瘤卫星灶的概念，将MPLC定义为：(1)不同组织学类型或不同分子遗传特征，且无N2、N3和远处转移；(2)相同组织学类型，但位于不同肺叶或病灶出现时间间隔>4年；而肿瘤卫星灶定义为：(1)相同组织类型；(2)病灶位于同一肺叶，无远处转移。2016年国际肺癌研究协会提出了更多支持多原发病灶的证据，包括肿瘤具有不同的影像表现或代谢摄取、不同的生物标记(驱动基因突变)、不同的生长速率(在有较早影像可供比对的基础上)、无淋巴结或全身转移。而比较基因组杂交技术显示病灶之间具有完全相同的断点支持肿瘤为同一起源。
由此可见，MPLC属于多发结节中的一部分，MPLC属于病理学诊断，而多发结节属于影像学诊断。我们在临床实践工作中发现，最为常见的是偶然的一次CT常规体检发现肺内存在2个及以上、<3 cm、以磨玻璃表现为主的多发结节，经影像科、呼吸内科、肿瘤内科等多学科会诊，排除肺内转移和良性结节，鉴于此类多发结节在临床处置上仍然缺乏统一的诊疗规范，本文将从评估、手术和非手术治疗、随访的角度进行述评。
肺部多发结节的评估
多发结节需要针对每个结节的危险度进行评估。上海市胸科医院为此专门成立了由胸外科、呼吸内科、放射科和放疗科专家组成的多学科诊疗团队(multiple disciplinary team, MDT)对多发结节的危险度逐一进行甄别鉴定。目前国际上参照ACCP指南对单个结节的恶性风险进行评估，即综合临床特征(年龄、吸烟量、肿瘤病史等)、正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET-CT)结果、活检结果、CT随访来进行危险度(低、中、高)评判。但临床实践中，对磨玻璃病灶应用以上标准判断恶性风险的准确性较低，通常采用CT影像学判断其性质。另外，PET-CT对于实性成分<8 mm的结节和横膈附近小结节灵敏度低，仅作为风险评估的一个参考因素。一项纳入73例多灶性pGGN中国患者的研究显示，筛查PET-CT和(或)头颅增强MRI对多发pGGN患者无显著增益。因此，我们的MDT更多采用临床特征、CT影像学参数和随访过程的变化来综合判断结节的危险度。
薄层CT(层厚0.625~1.25 mm建议进行三维重建)或者高分辨率CT(层厚0.6~1.25 mm，管电压120 kVp，扫描矩阵≥512×512)以及对靶病灶的扫描是诊断过程中必不可少的第一步骤。一项前瞻性多中心临床研究(NCT04165759)纳入了620例磨玻璃型肺癌患者，结果显示，胸部高分辨CT联合靶病灶扫描在预测磨玻璃型肺腺癌(尤其是≤1 cm和>2 cm病灶)病理浸润程度中有一定的诊断价值，其准确度、灵敏度和特异度分别为83%、82.7%和83.1%。靶病灶扫描后将会获得CT值和病灶大小等参数，CT值对于判断结节性质有很大的作用。一项对pGGN的回顾性研究显示，薄层CT上测量的病灶最大CT值有助于区分浸润性病变(MIA、浸润性腺癌)和浸润前病变(AAH、AIS)，前者的平均CT值为(－216±125) HU，后者为(－404±113)HU，P<0.01)，并提出－300 HU可作为区分浸润性和浸润前病变的截断值，其诊断敏感度和特异度分别为83%和88%。另一项纳入494例ⅠA期周围型肺腺癌患者的回顾性研究表明，非浸润病灶的平均CT值为(－643.6±9.4)HU，而浸润性病灶为(－365.9±11.4)HU，二者差异有统计学意义(P<0.0001)；较高的CT值、实性成分占比(consolidation tumor ratio, CTR)、实性成分大小、肿瘤大小、标准摄取值(standard uptake value, SUV)与浸润性腺癌关联度高，多因素回归分析显示，平均CT值和SUV为浸润性独立预测因素。
另外，病灶大小和恶性征象也有判断结节性质的作用。一项纳入205个长径≤1 cm的pGGN(包括AAH、AIS和MIA)病灶的回顾性研究显示，病灶最大径≥6.5 mm、清晰但粗糙的边界提示AIS或MIA的可能大于AAH。同时，病灶大小并不是唯一的判断标准，有研究显示，一个长径8 mm但具有空泡征的GGN病灶可在3年内缓慢生长为一个16 mm的纯实性病灶，最终病理显示为浸润性腺癌；而一个长径26 mm、大而弥散的pGGN病灶在7年内几乎无任何生长。恶性征象也应纳入重要考量因素，包括分叶征、毛刺征、支气管截断征、空泡征、胸膜凹陷、血管集束征、尤其是结节内血管增粗扭曲改变。
除了临床特征、CT影像和有创活检病理，目前也有研究团队正在探索无创液体活检用于判断肺内结节良恶性的价值，包括外泌体RNA测序、DNA甲基化测序和代谢组学等。
结合笔者所在团队的诊疗经验，临床上对肺部多发GGN的评估主要参考CT影像。患者提供的胸部CT应包含层厚≤1 mm的薄层扫描图像，一般无需做增强扫描，应尽可能进行三维重建和靶病灶扫描。对于多次进行随访的患者，其靶病灶扫描应聚焦于主病灶，如有实性成分增加、逐渐增大的病灶也应包括在内，以便与前片对比。选取主病灶时，应结合病灶大小、CTR、形态、恶性征象进行综合考量；由于考虑为MPLC的肺内多发结节生长速度可能不一致，因此主病灶的选取也应根据每次随访影像做动态评估。符合以下特征的GGN病灶往往需要重点关注，对应病理浸润程度可能为MIA或浸润性腺癌：(1)最大径≥8 mm，边界清晰、粗糙，且包含其他高危因素；(2)CTR>25%，局部CT值高于－450 HU，病灶内部密度不均；(3)病灶内有血管穿过，或出现空泡征、胸膜凹陷征等；(4)以囊腔样结构为主，出现囊壁毛糙、不规则增厚；(5)随访过程中进行性增大、密度增加。而边界不清、分布弥漫、随访过程中病灶曾缩小、位置游走变化或有纵隔淋巴结钙化的病灶则考虑良性的可能性更高。评估为高危的病灶需观察后续随访时病灶的生长速度和形态变化，择期进行临床干预。
肺部多发结节的外科手术治疗
1．手术指征：
当评估高危结节需要临床干预治疗时，外科手术为首选方式。术前应进行常规评估，包括有无纵隔淋巴结和全身转移。应根据PET-CT或超声支气管镜评估纵隔淋巴结情况，若N2淋巴结阳性则不推荐手术治疗；当N2淋巴结阴性时，则根据患者病灶位置、心肺功能及体力状况决定手术方案，优先处理主病灶。
有研究证实MPLC经手术治疗有较好的预后。有研究纳入142例多处病灶手术切除后的MPLC患者，总体5年无复发生存(recurrence-free survival, RFS)率为73.9%，5年生存率为83%，其中多发亚实性病灶(包括pGGN和mGGN)患者5年生存率达到100%。一篇比较双原发肺癌与单原发肺癌的回顾性研究显示，双原发肺癌病灶组织学分型为Ⅰ期的患者数量和TNM分期分为Ⅰ期的患者数量均显著多于单原发肺癌(P<0.001)，外科手术是其预后的独立影响因素之一。也有学者认为尚不能区分MPLC较好的预后是由于外科干预或是疾病本身较为惰性、结局良好所致。尽管有研究者对多发GGN病灶进行外显子测序后发现有部分病灶为同一起源、证实GGN病灶可发生肺内转移，这一转移行为可能是通过肿瘤细胞经气腔发生播散，对临床预后的影响有待商榷。回顾性统计分析显示，与不含磨玻璃成分的肺癌病灶比较，含有磨玻璃成分的病灶平均体积倍增时间显著延长(分别为177和725 d)，疾病进展缓慢。有研究纳入了795例含有磨玻璃成分的肺癌患者，结果显示，pGGN和部分实性结节在5年内增大至2 mm以上的概率分别为14%和48%，在5年内实性成分增长至≥2 mm的概率分别为2%和22%。
2．术式：
目前对于MPLC的手术方式无统一标准。2013年ACCP指南推荐在可行的前提下，对所有怀疑恶性的多发磨玻璃病灶进行亚肺叶切除。不推荐行全肺切除。一项研究纳入了26例同时性MPLC患者，其中11例接受了全肺切除术，最终全肺切除术后患者5年生存率仅为27%，而采取其他术式的患者5年生存率为71.1%。对于第二原发肺癌，二期接受全肺切除的患者5年生存率(20%)低于肺叶切除患者(57.5%，P＝0.001)。
尽管对于肺叶切除和亚肺叶切除的选择尚有争议，对于MPLC尤其是以GGN为主的患者，亚肺叶切除的应用越来越广泛。一项Ⅱ期临床研究JCOG0804显示，病灶≤2 cm、CTR≤0.25、以磨玻璃为主的早期肺癌患者接受亚肺叶切除后，5年RFS率达到99.7%且无局部复发事件，其中82%为楔形切除。另一项Ⅲ期随机化临床研究JCOG0802纳入了1106例肿瘤最大径≤2 cm、CTR>0.5的可疑非小细胞肺癌患者，结果显示，肺段切除组的患者5年生存率(94.3%)高于肺叶切除组(91.1%，P＝0.0082)，5年RFS率差异无统计学意义，但肺段切除组术后的局部复发率(10.5%)高于肺叶切除组(5.4%，P＝0.0018)。一项研究纳入97例接受多个病灶切除的MPLC患者，结果显示，亚肺叶联合亚肺叶切除相比肺叶切除联合肺叶/亚肺叶切除的5年生存率和无进展生存率差异无统计学意义。有学者提出，对CTR≤50%、磨玻璃为主的病灶，优先考虑楔形或肺段切除，而CTR>50%的病灶和纯实性病灶应选择肺叶切除联合完整的纵隔淋巴结清扫。对于考虑局限性切除的患者，应由有经验的MDT进行决策，共同讨论该术式的有效性。
若病灶均位于同侧肺，一般选择同期手术切除。若病灶全部位于同一肺叶，则可考虑肺叶切除，但当病灶都是pGGN时可优先考虑楔形切除或肺段切除；若病灶分布于不同肺叶，可考虑主病灶行肺叶或肺段切除、联合多处肺段或楔形切除。术者可能采取较个体化的决策标准，如较大病灶所在的肺叶行肺叶切除术、小病灶采取楔形切除(或当两病灶均较小时采用不同肺叶局部切除)，或根据病灶密度安排术式，当只存在一个主要实性病灶时，该病灶所在肺叶行肺叶切除，其他亚实性病灶选择局限性切除。
分布于双侧肺的病灶通常需要分期手术，且亚肺叶切除有利于保留患者的肺功能。一项回顾研究显示，101例进行双侧分期手术的MPLC患者中，在Ⅰ期双侧MPLC患者中，无论有无淋巴结转移，主要病灶行肺叶切除后对侧次要病灶行亚肺叶切除与肺叶切除相比，5年生存率差异无统计学意义，提示亚肺叶切除适用于需要双侧分期手术的患者。
3．淋巴结清扫：
对于多发磨玻璃病灶，推荐清扫或采样3组6个以上纵隔淋巴结，至少包括第7组淋巴结。有些术者对于肺叶切除患者进行纵隔淋巴结清扫，对肺段切除患者进行肺门淋巴结清扫，而对楔形切除患者则不进行淋巴结清扫。有文献回顾性分析了接受手术切除的44例pGGN型肺腺癌患者(其中8例为MPLC)，其中42例接受了系统性淋巴结清扫或取样，未发现淋巴结转移。目前认为pGGN可不进行纵隔淋巴结清扫，而mGGN则可通过纵隔淋巴结采样或选择性清扫代替系统性淋巴结清扫。综合目前的临床研究和文献报道，系统性纵隔淋巴结清扫对于纯磨玻璃病灶可能无获益。
含有磨玻璃成分的MPLC病灶生物学行为通常较惰性，无淋巴结和远处转移，临床干预不应过分积极。一项日本研究纳入160个长径≥3 cm的孤立磨玻璃型肺癌患者，其中98%接受了肺叶切除，结果显示，CTR≤0.5的患者中未出现淋巴转移和胸膜侵犯，术后5年生存率和无病生存率均为98%，而CTR>0.5的患者中有32%出现淋巴结转移，34%出现胸膜侵犯，55%出现血管侵犯，术后5年生存率和无病生存率分别为88.4%和66.7%。结合JCOG0802和JCOG0804，笔者认为亚肺叶切除在MPLC病灶的外科治疗中具有重要地位。
结合单中心临床诊疗经验，笔者所在MDT认为：(1)pGGN病灶无需任何临床干预，主要进行随访观察。(2)对于mGGN：长径≤3 cm、CTR<0.5的主病灶可考虑亚肺叶切除(包括肺楔形切除和肺段切除)，同侧肺考虑需要手术的次要病灶若不在同一肺叶可做联合亚肺叶切除，当次要病灶数量≥2个、与主病灶位于同一肺叶内时，可将术式扩大为肺叶切除；长径≥3 cm、CTR≥0.5、解剖位置跨肺段的主病灶可作肺叶切除，同侧其余次要病灶做联合亚肺叶切除；长径≤2 cm且CTR>0.5的主病灶在不跨肺段、操作可行的情况下推荐做肺段切除，而长径>2 cm且CTR>0.5和长径≥3 cm、CTR<0.5的主病灶视情况行肺叶切除。(3)MPLC患者病灶数量多、进行临床干预时往往需要分次处理，应尽可能保留患者肺功能。对于首次发现为磨玻璃形态的病灶，即使在随访过程中转变为纯实性结节，也不建议做全肺切除；如需同时切除次要病灶，应在肺叶切除的基础上尽可能联合亚肺叶切除。(4)对于亚肺叶切除的患者，术前进行CT引导下带钩钢丝定位可进一步提高手术精准度，术后在切除肺组织上再次确认病灶位置。(5)对于肺叶切除患者，常规做纵隔淋巴结清扫；对于主病灶做亚肺叶切除，视病灶情况做肺门淋巴结或选择性纵隔淋巴结清扫。
肺部多发结节的非手术局部治疗
1．消融治疗：
对于MPLC患者，局部消融既可作为外科术后剩余病灶的二线治疗手段，也可作为心肺功能无法耐受手术、拒绝手术或不宜活检且极度焦虑患者的一线治疗。目前缺乏大样本临床试验考察局部消融带来的患者获益，但对于已经历过外科手术的MPLC患者，若有严重的胸膜粘连、已切除肺叶≥2个、肺功能受损严重，消融治疗在已具备相关技术的临床中心已成为一种较为常规的治疗选择。小样本回顾性研究显示，射频消融用于T1分期的同时性和异时性第二原发肺癌，患者5年RFS率均为75%，3年和5年生存率分别为60%和14%，提示消融对于MPLC患者有一定的局部控制效果。一项纳入33例多发同时性GGN患者的回顾性分析显示，微波消融有良好的效果，所有患者均存活，未出现局部进展或复发。临床常用于肺癌患者的消融技术包括热消融(射频消融、微波消融)和冷冻消融(氩－氦冷冻消融)，主要适用于<3 cm肺部病灶；MPLC患者应根据病灶位置合理选择经皮或经支气管消融治疗，以CT引导下的经皮消融技术开展得较为成熟。
射频消融在实体瘤中应用最为广泛，但由于其效果依赖于目标组织的热阻抗和热传导特性，而充气的肺组织电阻抗较高、热传导较差，因此射频消融的效果在肺癌中可能受限。微波可通过热阻抗较高的组织，产生更高的热量、消融面积较大，理论上其应用于肺癌的效果可能优于射频消融。相对而言，冷冻消融受肺内气体的影响较小，术后疼痛感少，更适用于中央型病灶(包括靠近或侵犯纵隔的病灶)。对血管丰富的病灶建议采用热消融，且消融中活检为佳(避免活检后出血和热消融造成的组织碳化影响活检病理结果)，而冷冻消融由于不影响标本病理结果，可采取消融后活检。建议热消融采取低功率、较长时间的治疗策略，确保消融后磨玻璃影大于病灶10 mm以上；多发病灶可进行多点单次消融，每次消融≤3个病灶，或多次多点消融，双肺病灶间隔15 d左右；氩氦刀冷冻消融尽量采用多针适型，分2~3个循环、冷冻总时间不短于30 min，确保消融术中病灶位于－40°C范围内。
近年来随着电磁导航支气管镜的推广，经支气管消融技术也在逐步发展。已有研究显示了电磁导航下经支气管微波消融的安全性和有效性，消融术前进行经支气管细胞刷检和快速现场评价有助于确认病理。电磁导航下经支气管微波消融技术目前主要探索性用于肺功能较差、经皮穿刺出血或恶性可能较大的恶性GGN或实性结节，消融探头经支气管达到病灶，因此该技术仅可用于探头可及且与支气管相通的病灶。一项小样本回顾性研究比较了经皮与经支气管微波消融治疗ⅠA期磨玻璃肺癌病灶的效果，对CT可见明显小气道穿过瘤体或通过瘤旁且更靠近中心区域的病灶选择经支气管消融，而CT无上述征象且更靠近外周1/3时选用经皮消融，结果显示，两组在术后并发症方面差异无统计学意义。推荐术中联合CT影像以监测消融范围，对于有多条支气管通向或较大的靶病灶，建议行多条入路和多点消融，以确保足够的能量覆盖。
考虑到磨玻璃型肺癌病灶获取病理不易，应在多学科讨论的基础上与此类患者共同决定是否进行无病理确诊基础上的消融治疗。应结合CT影像判断病灶的病理浸润程度(详见前文病灶评估)，把握临床干预指征。
2．立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)：
对于不能耐受手术治疗的MPLC患者，SBRT也可作为一种治疗手段。有学者分析了10例接受SBRT治疗的双侧原发肺癌患者，结果显示，8例患者无疾病进展，2例患者分别出现远处转移和放射野内局部复发。《早期非小细胞肺癌立体定向放疗中国专家共识(2019版)》提出，同时性多原发非小细胞肺癌是SBRT的相对适应证。
对于以磨玻璃表现为主的肺癌，有回顾性研究纳入84例单发磨玻璃型肺癌患者(平均病灶长径为22 mm)，结果显示，所有患者均未出现局部复发，3年内仅2.6%的患者出现远处转移。然而，由于剂量传递及实时影像引导难以实行等问题，磨玻璃型肺癌往往不被纳入SBRT治疗的高质量研究中，尚无充足证据支持SBRT应用于此类MPLC患者。
肺部多发结节的靶向和免疫治疗
1．靶向治疗：
一项回顾性研究纳入了143例确诊MPLC、至少切除1个表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变病灶且剩余≥1个残留的恶性GGN(<3 cm)的患者，其中66例(共134个未切除病灶)接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)辅助治疗，其余77例仅接受观察；基于患者的统计结果显示，靶向治疗应答率为33.3%(对照组为9.1%)，客观缓解率(objective response rate, ORR)为19.7%；混合磨玻璃密度病灶和残余病灶最大径是EGFR-TKI疗效的独立预测因素。
靶向治疗应用于驱动基因突变患者的剩余病灶和术后新发病灶的案例大部分为个例报道。对于MPLC病灶的驱动基因检测显示，不同病灶间基因突变的不一致率约为70%~92.9%。有小样本研究报道，MPLC最常见的EGFR突变不一致率为92.1%，加之MPLC患者往往不能通过一次手术获取所有病灶的分子病理，因此单一靶向药物理论上不能兼顾所有病灶的治疗。
2．免疫治疗：
一项Ⅱ期临床试验CCTC-1901(NCT04026841)纳入了36例接受过外科手术且至少有1个不可切除、怀疑恶性GGN病变的多灶性肺癌患者，术后接受4个周期的信迪利单抗，2021年美国临床肿瘤学会大会上发表的结果显示ORR为5.6%。一项回顾性研究包含18例接受了以免疫治疗为基础的单药或联合治疗的Ⅳ期肺腺癌患者，共37个同时性GGN病灶，尽管原发灶大小在免疫治疗后有显著缩小，同时性GGN病灶对免疫治疗并不敏感。
另有病例报告提示免疫治疗或可作为新辅助治疗方案。一例双肺多发结节患者有>30个GGN病灶，其主病灶的程序性死亡受体配体1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)表达为30%，一线化疗联合帕博利珠单抗3周期后由于免疫治疗相关性肺炎停药，此后患者接受主病灶切除，未行进一步治疗；免疫治疗停药后12个月，几乎所有残余GGN均达到完全缓解。也有研究指出，由于不同病灶基因突变和免疫微环境异质性的存在，免疫新辅助治疗应用于MPLC可能不是最佳选择。
目前无明确证据表明MPLC患者接受免疫治疗有显著获益。
肺部多发结节的随访
Fleischner学会指南(2017)推荐选取6 mm(100 mm3)作为缩短随访间期的主要截断值。对于多发实性结节，<6 mm(100 mm3)者，若分为高风险则建议12个月时随访，否则无需常规随访；主要病灶≥6 mm(100 mm3)者，推荐3~6个月随访，18~24个月时选择性进行第2次随访。对于多发亚实性结节，均推荐3~6个月随访，后续处理根据最可疑的结节来决定。其中<6 mm的多发pGGN多为良性，但高危患者建议在第2年和第4年进行随访。
NCCN肺癌筛查指南(2022.V1)推荐对于长径≤3 cm的多发非实性结节，应在CT肺窗上测量最大结节，识别所有≥6 mm的部分实性结节并测量实性区域。该指南对多发结节评估主要参考单发结节，随访策略根据最大的结节制定。
1．pGGN：
对于pGGN，随访常规为每年复查LDCT，若病灶长径≥2 cm和病灶实性成分≥6 mm、<8 mm者，需要6个月后复查病灶，后者可考虑PET-CT鉴别；随访过程中，若随访LDCT稳定，可选择每年1次LDCT。对于新发结节(平均长径≥4 mm)或结节增大(实性成分>1.5 mm)，病灶≥6 mm伴逐渐增大的<4 mm实性成分应3个月后复查LDCT；≥4 mm的增大实性成分进行胸部增强CT±PET-CT，若轻度怀疑肺癌则3个月后查LDCT，高度怀疑肺癌者进行活检或手术切除。
2．mGGN：
对于mGGN，随访常规为每年复查LDCT，若首次发现时病灶长径≥6 mm，实性成分<6 mm，6个月后行LDCT；而实性成分≥6 mm、<8 mm，3个月后LDCT或考虑PET-CT；若实性成分≥8 mm，建议胸部增强CT±PET-CT，轻度怀疑肺癌者3个月后行LDCT，高度怀疑者活检或手术切除。而在随访过程中，若出现新发结节，病灶<4 mm，继续每年随访LDCT，≥4 mm、<6 mm，6个月后复查LDCT，≥6 mm、<8 mm，3个月后复查LDCT，新发病灶≥8 mm者建议胸部增强CT±PET-CT，轻度怀疑肺癌者3个月后行LDCT，高度怀疑者活检或手术切除。若原结节增大>1.5 mm，对于<8 mm的病灶3个月后复查LDCT，而≥8 mm的病灶同样进行胸部增强CT±PET-CT评估是否临床干预。
对于多发肺结节的评估随访，不同的指南原则方法略有不同，原则上当主要病灶的长径或实性成分≥8 mm、出现≥6 mm的新发结节或随访期间病灶实性成分增大时，需要及时临床干预介入。当分类及采取最佳治疗存在困难时，建议进行多学科讨论。
综上所述，随着CT普查的开展，肺多发结节的发现有了明显的上升趋势，成为困扰临床医师和患者的一大难点。本述评着重分析了多发结节的诊断、临床评估和临床干预措施，尤其强调了需要包括放射科、呼吸内科、胸外科、放疗科、介入科和肿瘤科在内的多学科团队的合作。
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