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国家中心徐杨教授课题组在Advanced Materials杂志发表研究论文

2023年06月28日

来源：国家血液病临床医学研究中心

2023年6月15日，国家血液系统疾病临床医学研究中心、苏州大学附属第一医院、造血干细胞移植研究所徐杨教授课题组与苏州大学生物医用高分子材料重点实验室钟志远、孙欢利教授合作在Advanced Materials（IF=32.0847）在线发表了题为“Exogenous Antigen Upregulation Empowers Antibody Targeted Nanochemotherapy of Leukaemia”的最新研究成果，报道了通过全反式维甲酸（ATRA）外源刺激上调CD38表达助力达雷木单抗修饰的囊泡硫酸长春新碱纳米药物（DP-VCR）实现了AML的高效靶向化疗的相关研究。

急性髓系白血病（AML）是原始细胞异常增殖导致的一种血液系统恶性肿瘤，5年生存率仅27%，严重威胁人类的生命健康。其主要原因在于缺乏特异性的AML抗原，严重阻碍了靶向疗法和细胞疗法的发展。迄今为止，AML 的治疗仍然依赖于标准化疗，尽管取得了一定的疗效，大多数患者终会产生耐药，引起复发死亡。此外，化疗通常伴随着严重的毒副作用，导致多数老年患者难以耐受。近年来，人们设计开发了以转铁蛋白和多肽等作为靶向配体的不同靶向纳米疗法，以提高抗白血病疗效并降低毒副作用。然而，所用的配体均缺乏 AML 特异性，致使疗效平平。

CD38 抗原在多发性骨髓瘤患者治疗中展示了明确的临床疗效，最近也成为 AML治疗的潜在靶点。其中，CD38 靶向的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）临床治疗AML 患者的效果已得到初步证实。然而，与多发性骨髓瘤细胞不同，AML 细胞表面的 CD38 表达呈现高度异质性，且表达水平普遍较低，阻碍了针对 AML 的 CD38 靶向策略的开发。临床研究中已采用ATRA上调多发性骨髓瘤患者的 CD38 表达，以提高达雷木单抗的疗效。此外，据报道 ATRA 也可促进 AML 细胞CD38 表达水平的上调。

我们发现外源性刺激上调 CD38，助力达雷木单抗修饰的DP-VCR实现了AML的高效靶向化疗。ATRA 刺激可在体内外选择性增加 AML 细胞表面的 CD38 表达，从而大幅提高了靶向性和抗 AML 活性，有效清除了小鼠体内的 AML 细胞并显著延长了小鼠的生存期，其中 20-40%的小鼠完全治愈，存活时间超过一年。该外源性刺激上调CD38结合抗体导向纳米疗法的策略为白血病提供了一种独特且强有力的靶向治疗方案。

该工作是联合外源性上调抗原和抗体靶向纳米化疗实现 AML 有效治疗的首次报道。这一简单的联合策略为 AML 提供了一个成熟的靶点，进而促进靶向化疗和 AML 细胞的高效清除，显著提高生存获益，其中部分小鼠可完全治愈。该策略也可推广应用到其它难治性的恶性肿瘤。此外，这种组合方式可方便用于递送高特异性的分子靶向药物，实现安全高效的级联靶向治疗。该联合策略具有高效的抗白血病活性和高安全性，且易于制备，可能为 AML 患者提供一种有希望的化疗方式。

国家血液系统疾病临床医学研究中心、苏州大学附属第一医院、苏州大学造血干细胞移植研究所徐杨教授、苏州大学生物医用高分子材料重点实验室钟志远、孙欢利教授为本文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委、科技部、国家血液系统疾病临床医学研究中心、江苏省科技厅等多个科研资金的支持。近年来，我们与苏州大学生物医用高分子材料重点实验室在提高难治复发血液肿瘤给药效率，构建高效纳米药物等方面开展多项合作研究。先后在Advanced Materials, J Control Release，Biomacromolecules及Bioactive Materials等杂志发表高质量文章。目前，部分研究成果已进入临床转化，相信在未来会取得更丰硕的成果。

原文摘要：

Acute myeloid leukaemia (AML) is afflicted by high mortality rate and few treatment options. The lack of specific surface antigens severely hampers the development of targeted therapeutics and cell therapy. Here, we show that exogenous all-trans retinoic acid (ATRA) mediates selective and transient CD38 upregulation on leukaemia cells by up to 20 folds, which enables high-efficiency targeted nanochemotherapy of leukaemia with daratumumab antibody-directed polymersomal vincristine sulfate (DPV). Strikingly, treatment of two CD38-low expressing AML orthotopic models with ATRA and DPV portfolio strategy effectively eliminates circulating leukaemia cells and leukaemia invasion into bone marrow and organs, leading to exceptional survival benefits with 20-40% mice becoming leukaemia-free. The combination of exogenous CD38 upregulation and antibody-directed nanotherapeutics provides a unique and powerful targeted therapy for leukaemia. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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