2023年美国临床肿瘤学会年会（ASCO annual meeting 2023）于当地时间6月2日-6日在美国芝加哥以线下、部分线上的方式举行，会议由美国临床肿瘤学会（ASCO）主办，是世界上致力于肿瘤学多学科治疗的全球大型学术会议，每年都有来自全球100多个国家的多名医疗专业人士参会，共同探讨肿瘤最前沿的治疗进展。一起来看看今年ASCO大会关于ALK阳性非小细胞肺癌患者的靶向治疗进展吧！
在ALTA-1L和J-ALTA研究中，布格替尼对ALK TKI初治晚期ALK阳性NSCLC患者的综合疗效和安全性[1]。
Integrated efficacy and safety of Brigatinib in patients with ALK TKI-naive advanced ALK+ NSCLC in the ALTA-1L and J-ALTA studies.
#Abstract9078
研究背景
大约3%-8%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因发生重排。
布格替尼是一种针对EML4-ALK融合基因的强效、新一代、口服酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有对抗ALK耐药突变的活性。
在3期ALTA-1L和2期J-ALTA研究中，在TKl初治的晚期或转移性ALK+NSCLC患者中证明了布格替尼的临床疗效。
ALTA-1L：中位无进展生存期（PFS），布格替尼24.0个月vs克唑替尼11.1个月，风险比（HR），0.48（95% CI: 0.35-0.66）；Log-rank P<0.0001.
J-ALTA TKI初治队列：12个月PFS率为93.0%（90%Cl:79.2-97.8）。
研究目标
在ALTA-1L和J-ALTA试验中对ALK TKI初治的晚期ALK阳性NSCLC患者使用布格替尼的疗效和安全性进行综合分析。
研究方法
研究结果
综合人群的中位随访时间为35.8个月（范围0.2-52.5）
ALTA-1L和J-ALTA TKI初治队列的中位随访时间分别为40.5个月（范围0.2-52.5）和22.2个月（范围3.2-27.7）。
大多数患者在研究入组时患有IV期疾病，东部肿瘤协作组（ECOG）的表现状态为0或1（Table 1）。
TEAEs导致11%的患者停止治疗：
在ALTA-1L 布格替尼组中，1名以上患者发生了导致停止治疗的TEAEs包括急性肺炎（n=3）、肺炎（n=3）、心动过缓（n=2）和间质性肺病（n=2）。
74%的患者报告了3-4级TEAEs，主要是由于血液生化指标无症状升高（表4）
总结
在ALTA-1L和J-ALTA试验中，在对ALK TKI初治的晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者的综合分析中，布格替尼治疗显示了具有临床意义的全身和颅内疗效。
中位PFS为29.3个月，2年PFS发生率为55%
未达到中位OS，3年OS发生率为74%
确认的ORR为79%，36名患者完全缓解
CNS转移患者的中位颅内PFS为44.1个月，2年颅内PFS率为69%
安全性结果与已知的布格替尼安全图谱一致，没有新的安全性事件。
该综合分析显示了布格替尼在具有相似基线特征的更大的ALK-TKI初治ALK+NSCLC患者群体中的有效性和安全性。
一个影响因素是J-ALTA研究只招募了亚洲人群
EML4-ALK融合变体和同时发生的TP53突变对新一代ALK TKI一线治疗ALK融合阳性NSCLC持续时间的影响[2]。
Impact of EML4-ALK fusion variant and co-occurring TP53 mutation on treatment duration of first-line next-generation ALK TKIs in ALK fusion+ NSCLC.
#Abstract9029
研究背景
针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的标准治疗方案。
新一代ALK TKIs（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼和洛拉替尼）改善了ALK阳性NSCLC患者的长期获益；然而，许多患者在治疗过程中仍会发生进展。
识别与一线 ALK TKI治疗不良预后相关的分子生物标志物，可能有助于指导治疗选择。
在ALK阳性NSCLC患者的临床研究中，液体活检检测生物标志物与早期疾病进展相关，比如EML4-ALK融合变体（v）3和循环肿瘤DNA（ctDNA）中的TP53突变。
研究目标
我们评估了EML4-ALK融合变异体和TP53突变状态对真实世界中使用新一代ALK TKI进行一线治疗的ALK阳性NSCLC患者停药时间（TTD）的影响。
研究方法
数据来源：Guardant INFOM（美国加利福尼亚州红木城）真实世界临床基因组学数据库
患者人群：
晚期/转移性NSCLC
2018年1月1日至2021年12月31日期间，通过Guardant 360液体活检检测在ctDNA中检测到ALK融合
接受新一代ALK TKI（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼或洛拉替尼）在一线单药治疗
结果：
用Kaplan-meier（KM）法测定ALK TKI一线治疗的中位TTD
评估了EML4-ALK融合变体和TP53突变状态对TTD的影响
统计分析：
使用Cox比例风险模型分析了TP53突变状态和EML4-ALK融合变体对TTD的影响，该模型调整了年龄、性别和基线脑转移。
研究结果
164名患者中，66名（40%）发生了TP53突变。
130名患者检测出EML4-ALK融合变异类型，63名（48%）为v1，54名（42%）为v3，8名（6%）为v2，4名（3%）为v5，1名（1%）为v8。
在117名有TP53数据和EML4-ALK v1或v3的患者中，21名（8%）患者同时发生了EML4-ALK v3和TP53突变。
表1中的EML4-ALK融合变体和TP53突变状态显示了基线特征和人口统计数据。
对于EML4-ALK融合v1与v3的患者，KM曲线显示v1患者在前18个月的TTD更长；然而，这些线在尾端交叉，导致v1患者与v3患者的中位TTD在数值上更短（图4）。
两组患者均未达到95%置信区间的上限；中位TTD可能会随着进一步随访而改变。
调整患者基线年龄、性别和脑转移后，发现EML4-ALK v3和TP53发生共突变与TTD显著缩短有关（HR:3.17，95%CI 1.32-7.62）（图5）
研究总结
在这项对真实世界数据的分析中，ctDNA中EML4-ALK融合v3和TP53突变的同时出现与下一代ALK TKIs提前停止1L治疗的高风险相关，很可能是由于疾病进展。
这些发现与先前的报道一致，即与每种基因突变单独发生相比，EML4-ALK v3和TP53突变的同时发生与转移扩散增加、无进展生存期和总生存期缩短有关。
需要额外的新疗法或联合疗法，如ALK-TKl/化疗联合疗法，以改善同时发生EML4-ALK v3和TP53突变的患者的预后。
ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中阿来替尼的活性：一项国家真实世界分析（explore ALK，队列A，GFPC 03-2019）[3]
Alectinib activity in ALK+ metastatic non-small cell lung cancer（NSCLC）patients：a national real world analysis (explore ALK, cohort A, GFPC 03-2019)
#Abstract9092
研究背景和目标
阿来替尼是晚期ALK重排（ALK+）NSCLC患者的标准治疗选择，其在一线及后线疗效通过3期试验确定。在ALEX试验中，评估一线阿来替尼对比克唑替尼，包括≥50%的高加索人PS 0-2和42%的无症状脑转移，mPFS为34.8个月，mOS尚未达到。在随机研究ALUR中评估阿来替尼对比克唑替尼经治后的化疗，其mPFS为10.9个月，而在ALTA-3研究中，比较克唑替尼经治后序贯布格替尼和阿来替尼的mPFS为19.2个月（95%CI 12.9-NE）。
在未经选择的人群中几乎没有疗效数据。
本研究的目的是评估阿来替尼在真实世界中的疗效。
研究方法
Explore ALK是一项法国非干预性多中心研究，由两部分组成，包括ALK阳性NSCLC患者：
队列A包括自阿来替尼在法国上市获批（2018年1月8日）至2020年3月31日期间接受治疗的患者。包括在此期间开始使用阿来替尼的所有ALK+晚期NSCLC患者，无论是哪种类型。
队列B包括在2020年3月31日后一线接受新一代ALK抑制剂（阿来替尼、布格替尼或洛拉替尼）或其他治疗的患者。
这里呈现的结果都是队列A的数据结果。
从医疗档案中收集患者特征、阿来替尼治疗持续时间（DOT）、当地评估的无进展生存期（rwPFS）、根据阿来替尼处方线数的总生存期（OS）、阿来替尼初治时是否存在脑转移、缓解率和耐受性。
研究结果
患者基线特征
33家中心的223名患者入组到队列A中。
130例（104例为3+阳性）患者通过IHC进行ALK阳性确认，113例患者通过FISH进行ALK检测。只有5名患者进行了RNA序列分析。
在29名患者中评估的ALK融合伴侣为EML4有28例（v1:5；v2:4；v3:4；v5:1；其他：4例），DCTN1 1例。只有20名患者有关于共突变的可用数据（3例KRAS、2例PIK3CA、6例TP53和9例其他患者）。
阿来替尼作为一线治疗有119名患者，49名患者接受二线治疗，25名、12名和18名患者分别接受三线、四线和五线或五线以上治疗。
阿来替尼一线疗效（n=119）
在一线治疗中，中位随访33.7个月（95%Cl，32.2-37.5）后，中位rwPFS和DOT分别为28.1个月（95%CI，20.7-40.4）和26.9个月（95%Cl，20.2-31.3）。中位OS未达到（NR），3年OS发生率为72.1%。根据患者是否有脑转移，rwPFS没有显著差异，分别为28.1（95%Cl，14.5-NR）和30.5（85%Cl，18.9-40.4）个月。下表报告了可评估患者的最佳缓解和颅内反应。
耐药后探索&观点
在进展时，48.1%的患者进行了新的活检（66%的组织活检）。对这些队列A收集的分子常规数据的分析仍在进行中。将在BioexALK研究中进行前瞻性分析，包括研究ALK的B组患者，他们签署了对诊断时组织和进展性疾病以及诊断时、治疗时和进展时ctDNA进行额外分析的同意书。还将分析有关治疗顺序的数据。
耐受性
33%的患者出现3级不良事件，导致7.6%的病例暂时中断治疗，5.9%的病例永久停止治疗。
研究结论
在这个大型的真实世界中，未经选择的晚期ALK阳性NSCLC患者队列中，在一线接受阿来替尼提供了与III期临床试验相似的疗效和安全性结果。
在Ⅲ期CROWN研究中接受脑部放射治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的管理[4]。
Management of patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer who received brain radiotherapy on study in the phase 3 CROWN trial.
#Abstract9063
研究背景
脑转移常见于ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，约30%的患者在初诊时被诊断为脑转移。
这些患者的预后往往较差。
放疗是治疗脑转移的一种推荐的局部治疗方法。
洛拉替尼是第三代脑渗透的ALK TKI，被广泛用于转移性ALK阳性NSCLC患者。
在Ⅲ期CROWN研究中，与克唑替尼相比，洛拉替尼在有或无基线脑转移的患者中显示出更好的总体疗效和颅内疗效。
在这里，我们报告了CROWN研究的事后分析，总结了研究期间接受脑部放疗的患者的管理。
研究方法
CROWN研究（NCT03052608）是一项正在进行的国际随机3期试验，比较洛拉替尼和克唑替尼在既往未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中的疗效（图1）。
296名先前未经治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者被1:1随机分为口服洛拉替尼100 mg每日一次（n=149）或克唑替尼250 mg每日两次（n=147）。
在研究治疗的同时或之后接受脑部放疗的患者被纳入该事后分析。
研究结果
在大约3年的随访中（数据截止日期：2021年9月20日），洛拉替尼组未达到颅内进展的中位时间（NR；95%CI，NR-NR），克唑替尼组为16.6个月（95%CI，11.1m-NR）（图2）
在本分析时，洛拉替尼组149名患者中有4名（3%）和克唑替尼组147名患者中的20名（14%）在研究治疗的同时或之后接受了脑部放疗。
从随机分组到首次在研究中脑部放疗的中位时间洛拉替尼组为18.2个月（6.4-31.3个月），克唑替尼组为11.1个月（2.5-37.5个月）。
在研究中接受脑RT的患者中，洛拉替尼的中位治疗持续时间为20.0个月（范围4.1-42.7个月），克唑替尼则为7.8个月（范围1.0-19.6个月）。
在进行本分析时，洛拉替尼组的4名患者中有2名（50%）正在进行研究方案治疗，而克唑替尼组20名所有患者的研究治疗均已停止。
在洛拉替尼组中，4名患者中有2名（50%）同时接受脑部放疗（图3A），另外2名患者（50%）在洛拉替尼治疗后接受脑部放疗治疗（图3B）。
在克唑替尼组中，20名患者中有4名（20%）同时接受了脑部放疗（图3C）；其他16名患者（80%）在克唑替尼治疗后接受了脑部放疗（图3D）。
洛拉替尼组同时接受脑部放疗的2名患者正在接受治疗（表1）。
在克唑替尼组同时接受脑部放疗的4名患者中，3名（75%）接受了阿来替尼治疗，1名（25%）接受了布格替尼作为第一次后续治疗。
在洛拉替尼治疗后接受脑部放疗的2名患者中，1名未接受任何后续治疗，另一名接受化疗作为后续治疗（表2）。
在克唑替尼经治后接受脑部放疗的16名患者中，12名（75%）接受了阿来替尼作为第一次后续治疗。
在洛拉替尼组中，两名同时接受脑部放疗的患者直到脑部放疗开始的治疗持续时间分别为27.8个月和31.2个月，脑部放疗开始后的治疗持续时间则为3.7个月和11.4个月。
在克唑替尼组中，4名同时接受脑部放疗的患者直到脑部放疗开始的中位治疗持续时间为4.3个月（范围3.8-17.5个月），脑部放疗开始后的治疗持续时间为2.9个月（1.7-4.6个月）。
研究结论
在3期CROWN研究（NCT03052608）中，在约3年的无进展生存期（PFS）随访中，洛拉替尼组接受脑部放射治疗（RT）的患者少于克唑替尼组。
在本分析时，在洛拉替尼组接受脑部放疗的4名患者中，有2名（50%）正在进行研究治疗，但在克唑替尼组20名接受脑部放疗的所有患者中，研究治疗均已停止。
发生进展性疾病后，4名患者中有2名（50%）同时接受洛拉替尼和脑部放疗，20名患者中的4名（20%）同时接受克唑替尼和脑部放疗。
脑部放疗后，洛拉替尼组的患者要么继续研究治疗，要么接受化疗；克唑替尼组的患者大多使用其他间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和/或化疗。
[1] ASCO 2023. Abstr 9078. Integrated efficacy and safety of brigatinib in patients with ALK TKI-naive advanced ALK+ NSCLC in the ALTA-1L and J-ALTA studies.
[2] ASCO 2023. Abstr 9029. Impact of EML4-ALK fusion variant and co-occurring TP53 mutation on treatment duration of first-line next-generation ALK TKIs in ALK fusion+ NSCLC.
[3] ASCO 2023. Abstr 9092. Alectinib activity in ALK+ metastatic non-small cell lung cancer（NSCLC）patients：a national real world analysis (explore ALK, cohort A, GFPC 03-2019).
[4] ASCO 2023. Abstr 9063. Management of patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer who received brain radiotherapy on study in the phase 3 CROWN trial.
审批编号：VV-MEDMAT-88881
审批日期：2023年7月
仅供医疗卫生专业人士使用
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal
苏公网安备32059002004080号
