近年来，免疫治疗发展迅速，不仅显著延长了肺癌患者的生存期，而且深刻影响着肺癌的诊疗实践，肺癌已经逐步进入免疫治疗时代。替雷利珠单抗作为我国自主研发的创新型PD-1抑制剂，经过Fc段和Fab段等结构改造，带来了抗肿瘤活性和安全性的双重提高，为肺癌患者提供了更佳治疗选择。
本期由河北医科大学第四医院刘嘉寅教授带来1例多发转移的左肺低分化腺癌病例分享：患者接受替雷利珠单抗联合化疗治疗2周期后疗效评估为疾病稳定（SD），坚持4周期治疗后再次进行评估，达到部分缓解（PR），后坚持替雷利珠单抗维持治疗至今，患者持续获益，且安全性良好。【肿瘤资讯】特别邀请河北医科大学第四医院王玉栋教授进行病例点评，深入探讨免疫治疗疗效评估的时机与坚持治疗的临床意义。
病例介绍
病例分享：
河北医科大学第四医院肿瘤内科 主治医师 在读博士
中国抗癌协会肿瘤心理专业委员会第一届 青年委员
河北省抗癌协会肺癌青委会 委员
北京乳腺病防治会放疗专委会 委员
河北抗癌协会肿瘤心理专业委员会 委员
河北省肿瘤防治联合会肿瘤支持治疗专委会 委员
河北省肿瘤防治联合会肿瘤支持治疗青委会 常委
河北省癌痛规范化全程管理联盟 帮扶专家团 成员
河北省医师协会心身医学科医师分会 委员
石家庄市肿瘤防治联合会 委员
基本信息：
患者：男性，70 岁，农民
主诉：患者2月前无明显诱因出现咳嗽咳痰，1周后就诊于当地医院，查胸片提示左肺下叶占位
既往史：2011年确诊“银屑病 ”，2016年确诊“糖尿病”，无“高血压”病史。1980 年左侧肋骨轻微骨折， 2011年因“冠心病”行心脏支架置入术，无输血史，无药物、食物过敏史
个人史：吸烟40年
就诊经历：
2022-02-09因“咳嗽咳痰2月，发现左肺下叶占位1周”来我院就诊。头胸部增强CT示：左肺下叶不规则软组织肿块影伴远端阻塞性炎症，考虑肺癌，包绕左肺下叶血管及胸主动脉；纵隔肿大淋巴结，考虑转移；左肺斜裂多发结节影，考虑转移可能性大；肝内稍低密度灶，考虑转移；左侧胸腔少量积液，考虑胸膜受侵。体格检查示：ECOG PS 评分1分。胸廓对称，左下肺呼吸动度减低，语颤减弱，叩浊音、呼吸音减低，可闻及局限性啰音。发病以来体重减轻约2Kg。
2022-2-18行CT引导下左肺下叶占位穿刺涂片，送检病理及基因检测。涂片病理（2022-2-18）示：找到癌细胞。穿刺病理（2022-2-21）示：肺组织中可见异型细胞，考虑为癌。免疫组化结果显示为低分化腺癌，PD-L1(DAKO 22C3)(TPS 80%阳性），PD-L1(VENTANA SP263)(TPS 80%阳性）。
2022-3-4行基因检测，结果显示，KRAS2号外显子p.G12C错义突变，丰度13.97%。RET13号外显子p.A764S错义突变，丰度12.86%。
诊断结果：
肺低分化腺癌 IVB期（cT3N2M1c)伴多发转移（肺、淋巴结、胸膜、肝）
治疗经过及疗效评估：
2022-03-14起给予替雷利珠单抗（200mg）+培美曲塞（500mg/m2）+卡铂（AUC=5）方案进行治疗。2周期后第一次疗效评估：SD
考虑时间较短，维持原方案继续治疗至4周期，2022-6-28进行第二次疗效评估达到PR，且肝脏病灶完全消失
2022-07-20接受6周期免疫联合治疗后，于2022-8-15进行疗效评估，维持 PR
2022-8-25起改用替雷利珠单抗 200mg Q3w单药维持治疗，期间出现面部皮疹（2 级），予外用糠酸莫米松乳膏治疗，症状好转
目前患者仍使用替雷利珠单抗维持治疗中，至今用药17周期，疗效评估持续PR，且身体状况良好
影像资料：
2022-02-09 基线状态，头胸部增强CT：肺癌，多发转移
2022-04-24 治疗2周期后复查，胸部CT：疗效SD
2022-06-28 治疗4周期后复查，胸部CT：疗效PR
2022-08-15 治疗6周期后复查，胸部CT：疗效PR
2023-04-10 替雷利珠单抗治疗第15周期后，复查胸部CT：疗效PR
病例小结
患者诊断为肺低分化腺癌 IVB期（cT3N2M1c)，伴多发转移。经替雷利珠单抗联合化疗治疗2周期后，初次疗效评估仅保持稳定。考虑免疫治疗时间较短，故坚持原方案治疗，4周期后疗效评估达到PR，且此时肝脏病灶已完全消失。在6周期治疗后复查，疗效评估仍保持PR。后改用替雷利珠单抗单药维持治疗，期间出现面部皮疹，经对症治疗后症状好转。至今患者仍在继续坚持替雷利珠单抗单药维持治疗，共计17周期，疗效评估持续PR且安全性良好，无进展生存期（PFS）为15个月+。
病程回顾
专家点评
河北医科大学第四医院肿瘤内科副主任兼病区主任
河北医科大学诊断学基础教研室副主任
MD Anderson Cancer Center访问学者
中国抗癌协会老年肿瘤专委会委员
中国抗癌协会肿瘤热疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专委会委员
中国抗癌协会临床肿瘤化疗专委会青年委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向专委会委员
中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会常委
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会常委
中国老年保健协会肺癌专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会常委、内科学组副组长
北京肿瘤学会肺癌专业委员会委员；
河北省抗癌协会肺癌专委会委员、青委会副主任委员
河北省抗癌协会肿瘤内科专委会常委、青委会副主任委员
河北省肿瘤防治联合会肺癌专委会委员
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，其发病率、死亡率均居首位。虽然近年来大众健康意识不断提升，肺癌的早期检出率大大提高，但临床中仍有相当一部分肺癌患者初诊时即为晚期，失去了手术干预机会。以放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗为主的综合治疗手段成为此类患者的主要选择。本病例中，患者诊断为IVB期伴多发转移，年龄偏大且既往身体状况不佳。在接受替雷利珠单抗联合化疗方案后，前2周期疗效评估仅为SD，但坚持治疗至4周期后，也获得了PR。至今患者仍继续使用替雷利珠单抗维持治疗，疗效评估持续PR。在治疗过程中，患者曾出现面部皮疹，经对症治疗后好转。整体而言，患者长期治疗疗效显著，PFS超15个月，且安全性良好。
把握疗效评估时机，争取更多获益机会
免疫治疗为无驱动基因突变的肺癌患者提供了更多治疗选择，然而何时进行疗效评估，如何准确判断免疫治疗是否起效，是免疫治疗过程中经常遇到的问题。PD-1/L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1结合通路，达到激活T细胞识别肿瘤细胞的目的，是肺癌领域较为成熟且应用最为广泛的免疫检查点抑制剂。然而不同个体的免疫应答时间并不相同，不同于化疗、靶向治疗，免疫治疗的延迟反应[1-3]往往会使其一线治疗的中位至缓解时间（TTR）数据区间明显更宽。
2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）大会上公布的RATIONALE 304研究的探索性分析结果显示[4]，替雷利珠单抗联合化疗组应答者的中位TTR为7.9周，其中约50%的应答者在首次疗效评估（第6周）时获得缓解，约30%的应答者在第二次疗效评估（第12周）时获得缓解，近20%的应答者在第三次及之后的评估中（第18-33周）才出现首次缓解。既往真实世界数据同样显示[5]，在达到PR/CR的不同患者中可观察到的TTR差异较大，可能达到3-6个月。在本例患者治疗过程中，医生进行了多次疗效评估。在治疗第2周期时，疗效评估为SD，待治疗达4周期，疗效评估达到PR。可见，虽然免疫治疗一般选择在治疗2周期时进行首次疗效评估，但对于初始未达到缓解的患者，临床应至少坚持4周期的免疫治疗后再判断该治疗方案的有效性，避免过早更改治疗方案，让患者失去获益机会。
坚持免疫长期治疗，挖掘最佳临床缓解
免疫治疗的应用持续时间也是临床探索热点。对此，RATIONALE 304研究也为临床治疗提供了更多证据支持。肿瘤缓解特征探索性分析结果显示[4]，对于初始治疗获得缓解的患者，巩固治疗至缓解后5周期将会达到最大缓解。其中，75%的患者在获得首次缓解后，通过巩固治疗会使肿瘤进一步退缩至最大肿瘤缓解；50%的患者肿瘤进一步退缩比例≥15%；20.8%的患者肿瘤进一步退缩比例≥30%，首次缓解到最大肿瘤缓解的中位时间为3.6个月，且肿瘤缓解程度更深的患者可以获得相对更长的PFS[4]。这也提示对于已达到PR/CR的患者，免疫巩固治疗能够进一步缩小肿瘤，为患者带来更长的生存。本例患者在免疫联合化疗治疗4周期达到PR后，继续坚持免疫巩固治疗，并在接下来的长期单药维持治疗中获得持续PR，临床症状明显减轻。患者至今仍在坚持治疗，相信能够不断突破，取得更长PFS、更佳临床获益。
全程安全可耐受，长期免疫治疗未来可期
安全性亦是临床关注的重点。在替雷利珠单抗相关临床研究（RATIONALE 307/304/303研究）中[6-8]均报道了良好的安全性结果。本例患者在免疫维持治疗过程中，出现了面部皮疹（2 级），给予外用糠酸莫米松乳膏治疗后症状好转。整体而言，在长期治疗过程中，替雷利珠单抗为患者带来了长期的生存获益，且安全性良好，不良反应较轻，便于临床管理。基于此三项研究的优秀结果，替雷利珠单抗在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》、《CSCO免疫检查点抑制剂应用指南》等多项权威指南中获得驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线/二线治疗的全面I级推荐[9,10]。期待替雷利珠单抗能够更多地应用于临床，为更广大的患者带来更佳生存获益，同时期待长期免疫治疗模式的应用能够为临床带来更多惊喜。
1.O’Donnell ,et al.Nature reviews Clinical oncology 16.3 (2019): 151-167.
2.Chen, Daniel S,et al. immunity 39.1 (2013): 1-10.
3.Hiam-Galvez,et al. Nature reviews cancer 21.6 (2021): 345-359.
4.Lu S. , et al. CSCO 2022.
5.Osorio, Juan C., et al. Journal of Clinical Oncology 37.36 (2019): 3546.
6.Wang J. JAMA Oncol. 2021 Apr 1.
7.Lu, S. , et al. JTO，2021.
8.Zhou CC, et al. AACR 2021, CT039.
9.2022 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.
10.2022 CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南.
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