2023年6月15日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Dr.David H Ilson与德国弗兰克福大学癌症中心Dr.Salah-Eddin Al-Batran共同担任通讯作者及第一作者，于国际顶尖期刊Lancet Oncology发表一篇题为“Preoperative chemoradiotherapy or perioperative chemotherapy for patients with gastro-oesophageal junction adenocarcinoma”的文章，旨在对于最新胃食管癌围手术期放化疗领域进展进行归纳总结。
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纪念斯隆凯特琳癌症中心Dr.David H Ilson：化疗vs.放化疗难分上下
胃食管癌的辅助/新辅助治疗可提高根治性手术的切除率，减少局部复发及全身复发。对于胃远端肿瘤，放疗仅限于首次手术切除不彻底或切缘切除阳性的患者。然而，对于食管/胃食管交界处腺癌，“究竟是单独使用化疗后行根治性手术还是联合放化疗后行手术更为有效”这一话题仍存在争议。
食管癌及胃食管交界处肿瘤的围手术期单纯化疗现状
食管癌及Siewert Ⅰ型和Ⅱ型胃食管交界处肿瘤存在因纵膈所致的空间有限和腹膜的缺失。因此，R0切除、治疗反应、淋巴结阴性状态及局部复发等问题的探讨变得尤为重要。
双药化疗
食管及胃食管交界处肿瘤患者接受术前单独化疗的结果好坏参半，可以说，氟尿嘧啶联合铂类双药化疗对于患者的获益甚微；这体现在同一时期的两项英国研究（UK MRC OE05研究和UK Medical Research Council ST03研究）共纳入约2000例患者，而仅60-70%的食管/胃食管交界处原发肿瘤患者达到R0切除，结果令人嘘唏。在既往的RTOG 8911（USA Intergroup 113）试验中，患者接受围手术期化疗甚至在R0切除后，局部复发率仍高达32%。
CROSS方案及FLOT方案
CROSS方案包括术前每周卡铂及紫杉醇化疗联合放疗，该方案在食管/胃食管交界处腺癌中获得较高的根治性切除率（近90%）；相较于仅接受手术，该方案可减少50%的局部复发率，淋巴结阴性状态超过60%，病理完全缓解（pCR）超过20%，患者的生存优势可维持10年。
在胃/胃食管交界处肿瘤的FLOT4-AIO随机试验中，FLOT方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）被证明优于先前的胃癌术前标准化疗ECF（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶），可提高R0切除率、降低T和N分期、病理缓解和早期随访的生存率。FLOT方案是强效三药化疗可耐受患者的术前标准化疗；但该研究尚未报道更长的随访数据及复发结局。
单纯化疗对比联合放化疗的临床试验梳理
目前，比较单纯化疗vs.联合放化疗治疗食管/胃食管交界处原发肿瘤的随机试验正在进行中。
爱尔兰的Neo-AEGIS试验初步结果显示，对于食管/胃食管交界处腺癌患者，FLOT方案仅限于医生推荐整块手术切除（en-bloc surgical resection）的少数患者。与单纯化疗相比，病理学终点倾向于联合放化疗，其R0切除率、淋巴结阴性状态及病理学缓解均优于单纯化疗。尽管如此，但化疗组和放化疗组患者的3年总生存率相似，这表明单纯化疗或联合放化疗的选择取决于患者的偏好及其临床特征。目前仍需要更长的随访以评估失败的治疗模式及长期生存结果。NEO-AEGIS试验的长期生存结果表明，合理的治疗方案应包括近4个月的围手术期化疗或5周的术前放化疗。耐人寻味的是，与5周的术前放化疗相比，为期更长的4个月的围手术期化疗并未改善预后。
CheckMate-577试验的报道具有里程碑意义。该研究显示，放化疗后行手术的患者再接受为期1年的纳武利尤单抗辅助免疫治疗，其结局进一步优化。在手术切除后仍有残留病灶的患者中，与单纯手术相比，接受手术联合纳武利尤单抗辅助治疗的患者无病生存期（DFS）增加了1倍，总生存率结果尚未报道。目前评估免疫检查点抑制（ICIs）加入辅助/新辅助化疗疗效更新的试验结果尚未明确。
据CALGB 80803（Alliance）试验报道，在术前放化疗期间经正电子发射断层（PET）扫描评估肿瘤缓解来优化药物治疗选择可能是个体化治疗及改善预后的策略之一。在该研究中，对于PET显示未缓解的患者可接受化疗策略调整。最终，在诱导化疗后PET示缓解的患者和未缓解的患者中均可观察到病理学完全缓解率（pCR）提升和令人鼓舞的长生存期延长。
在更为有效的试验数据公布之前，单纯化疗和联合放化疗均是现有的标准治疗方案。但并非所有患者均可耐受三药化疗，如FLOT方案或4个月的强化全身治疗；同时，并非所有患者均在三级医院接受手术。放化疗具有增强局部肿瘤控制的潜力，且联合辅助免疫治疗可进一步提高生存率，这使得术前放化疗仍是首选治疗标准。
未来方向
关于胃食管癌治疗领域的讨论可能会超越放化疗或单纯化疗的争议，转而进入新的生物制剂：近期，在转移性胃食管癌领域，Claudin18.2、成纤维细胞生长因子受体（EGFR）及增强的HER-2等靶点及相关制剂的有效性得以证实。然而，使用循环肿瘤DNA（ctDNA）等技术筛选复发风险较高的人群作为新型治疗或强化治疗策略的适宜人群亦是未来重要的探索方向。
弗兰克福大学癌症中心Dr.Salah-Eddin Al-Batran：联合放疗？需提供具有说服力的理由
大型RCTs数据多支持单纯放疗
胃食管癌围手术期化疗vs.放化疗的争议仍在继续。近期，五项大型随机临床试验（RCTs）OEO2试验、MAGIC试验、FNLCC/FFCD试验和FLOT4试验共纳入约2245例胃食管癌患者，为新辅助/围手术期化疗的有效性提供了强有力的证据。
尽管这些试验中同时入组了胃/胃食管结合部腺癌患者，但在相应试验的亚组分析中，胃食管结合部肿瘤（MAGIC试验、FNLCC/FFCD试验）或病理学为Barrett食管癌（FLOT4试验）的患者接受围手术期化疗具有显著获益。
相较而言，仅CALGB 9781（n=56）和CROSS试验（n=366)的新辅助放化疗取得了积极的结果。
与先前的新辅助/围手术期化疗相关试验相比，上述试验的样本量较少，亦包含腺癌和鳞状细胞癌。此外，在CROSS试验中，仅24%患者为胃食管结合部肿瘤，该亚组人群的重要结局未见报道。因此，客观来说，对于任何局限性胃食管交界处腺癌进行放化疗而非化疗均较有风险。
新辅助化疗后行手术或手术联合围手术期化疗是一种双模式治疗；而新辅助放化疗后行手术是一种三联模式治疗，增加第三种治疗模式会增加不良事件的风险。在POET试验中，胃腺癌或食管癌患者在新辅助化疗的基础上联合放疗，术后死亡率增加了10%。除此之外，放疗还会引起长期并发症，例如心血管疾病及继发性恶性肿瘤。因此，选择放化疗而放弃单纯化疗将需要一个有说服力的理由。
一项荟萃分析显示，相较于新辅助化疗，新辅助放化疗在胃食管结合部腺癌患者中未显示任何生存获益（HR 0.95）。值得注意的是，加入放疗的益处随着试验规模的扩大而得以减少。该荟萃分析显示，大多试验结果为阴性（生存获益无差异）。但一项研究显示，化疗基础上加用放疗对于生存有不利影响（HR＞1）。
Neo-AEGIS提示放疗的局部获益，有待转化为生存获益
然而，最近的Neo-AEGIS试验，亦可称为CROSS试验对比MAGIC试验，似乎粉碎了豁免放疗的剩余希望，证明了放射治疗在胃食管交界处肿瘤新辅助治疗的有效性。该研究将CROSS试验中的放化疗方案与MAGIC试验中的改良围手术期化疗方案进行了对比，该改良方案目前被认为劣于标准FLOT方案。该试验最初旨在证实CROSS方案在整体生存方面优于MAGIC方案；然而，在第一次无效性分析后，研究者将研究标准修改为非劣效性，界值为5%，并将FLOT方案作为化疗组的治疗选择之一。
然而，很少有患者接受FLOT方案，原因是试验在第二次无效性分析时中止。两组之间的生存率相似，CROSS方案与MAGIS方案相比既无优势也无非劣势。正如预设所示，放化疗组的病理学退缩率高于化疗组，在降低N分期、增加R0切除方面更具优势。但这些结局的改善并未转化为生存率的提高或其他患者结局。上述研究显示，相较于单纯化疗，放疗似乎并未提供额外的疗效益处。换言之，若放疗的优势例如增加R0切除、肿瘤退缩、提升病理缓解率无法转化为生存获益的改善，那么放疗决策的理由就并不能令人信服。该研究的另一个结论为，FLOT优于ECF，但CROSS试验并非如此。
值得深思的是，尽管放疗可改善病理退缩、术后分期和R0切除等方面（这些因素已被证明与生存相关），为何未能改善患者的生存？
原因在于，上述因素多为局部治疗带来的结果，在当前的外科治疗背景下，大多数癌症（包括胃食管交界处腺癌在内）的患者生存时间的主要驱动因素为系统治疗。因此，未来在化疗中加入免疫治疗、针对远处转移的靶向治疗更有可能进一步提高患者的生存率。
1.Ilson DH, Al-Batran SE. Preoperative chemoradiotherapy or perioperative chemotherapy for patients with gastro-oesophageal junction adenocarcinoma. Lancet Oncol. 2023 Jun;24(6):593-595. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00
2.Alderson D, Cunningham D, Nankivell M, Blazeby JM, Griffin SM, Crellin A, Grabsch HI, Langer R, Pritchard S, Okines A, Krysztopik R, Coxon F, Thompson J, Falk S, Robb C, Stenning S, Langley RE. Neoadjuvant cisplatin and fluorouracil versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine followed by resection in patients with oesophageal adenocarcinoma (UK MRC OE05): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1249-1260. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30447-3. Epub 2017 Aug 4. PMID: 28784312; PMCID: PMC5585417.
3.Cunningham D, Stenning SP, Smyth EC, Okines AF, Allum WH, Rowley S, Stevenson L, Grabsch HI, Alderson D, Crosby T, Griffin SM, Mansoor W, Coxon FY, Falk SJ, Darby S, Sumpter KA, Blazeby JM, Langley RE. Peri-operative chemotherapy with or without bevacizumab in operable oesophagogastric adenocarcinoma (UK Medical Research Council ST03): primary analysis results of a multicentre, open-label, randomised phase 2-3 trial. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):357-370. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30043-8. Epub 2017 Feb 3. PMID: 28163000; PMCID: PMC5337626.
4.Kelsen DP, Winter KA, Gunderson LL, Mortimer J, Estes NC, Haller DG, Ajani JA, Kocha W, Minsky BD, Roth JA, Willett CG; Radiation Therapy Oncology Group; USA Intergroup. Long-term results of RTOG trial 8911 (USA Intergroup 113): a random assignment trial comparison of chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for esophageal cancer. J Clin Oncol. 2007 Aug 20;25(24):3719-25. doi: 10.1200/JCO.2006.10.4760. PMID: 17704421.
5.van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, Steyerberg EW, van Berge Henegouwen MI, Wijnhoven BP, Richel DJ, Nieuwenhuijzen GA, Hospers GA, Bonenkamp JJ, Cuesta MA, Blaisse RJ, Busch OR, ten Kate FJ, Creemers GJ, Punt CJ, Plukker JT, Verheul HM, Spillenaar Bilgen EJ, van Dekken H, van der Sangen MJ, Rozema T, Biermann K, Beukema JC, Piet AH, van Rij CM, Reinders JG, Tilanus HW, van der Gaast A; CROSS Group. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012 May 31;366(22):2074-84. doi: 10.1056/NEJMoa1112088. PMID: 22646630.
6.Eyck BM, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, van der Wilk BJ, Shapiro J, van Hagen P, van Berge Henegouwen MI, Wijnhoven BPL, van Laarhoven HWM, Nieuwenhuijzen GAP, Hospers GAP, Bonenkamp JJ, Cuesta MA, Blaisse RJB, Busch OR, Creemers GM, Punt CJA, Plukker JTM, Verheul HMW, Spillenaar Bilgen EJ, van der Sangen MJC, Rozema T, Ten Kate FJW, Beukema JC, Piet AHM, van Rij CM, Reinders JG, Tilanus HW, Steyerberg EW, van der Gaast A; CROSS Study Group. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. J Clin Oncol. 2021 Jun 20;39(18):1995-2004. doi: 10.1200/JCO.20.03614. Epub 2021 Apr 23. PMID: 33891478.
7.Perioperative chemotherapy with docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin (FLOT) versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine (ECF/ECX) for resectable gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma (FLOT4-AIO): A multicenter, randomized phase 3 trial.Salah-Eddin Al-Batran, Nils Homann, Harald Schmalenberg, Hans-Georg Kopp, Georg Martin Haag, Kim Barbara Luley, Wolff H. Schmiegel, Gunnar Folprecht, Stephan Probst, Nicole Prasnikar, Peter C. Thuss-Patience, Wolfgang Fischbach, Jorg Trojan, Michael Koenigsmann, Claudia Pauligk, Thorsten Oliver Goetze, Elke Jaeger, Johannes Meiler, Martin H. Schuler, and Ralf Hofheinz
Journal of Clinical Oncology 2017 35:15_suppl, 4004-4004
8.Neo-AEGIS (Neoadjuvant trial in Adenocarcinoma of the Esophagus and Esophago-Gastric Junction International Study): Preliminary results of phase III RCT of CROSS versus perioperative chemotherapy (Modified MAGIC or FLOT protocol). (NCT01726452).
John V. Reynolds, Shaun R. Preston, Brian O'Neill, Maeve Aine Lowery, Lene Baeksgaard, Thomas Crosby, Moya Cunningham, Sinead Cuffe, Gareth Owen Griffiths, Rajarshi Roy, Stephen Falk, George Hanna, Frederick R. Bartlett, Imelda Parker, Alberto Alvarez-Iglesias, Magnus Nilsson, Guillaume Piessen, Signe Risum, Narayanasamy Ravi, and Raymond S. McDermott
Journal of Clinical Oncology 2021 39:15_suppl, 4004-4004
9.Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, Zander T, Van Cutsem E, Piessen G, Mendez G, Feliciano J, Motoyama S, Lièvre A, Uronis H, Elimova E, Grootscholten C, Geboes K, Zafar S, Snow S, Ko AH, Feeney K, Schenker M, Kocon P, Zhang J, Zhu L, Lei M, Singh P, Kondo K, Cleary JM, Moehler M; CheckMate 577 Investigators. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1191-1203. doi: 10.1056/NEJMoa2032125. Erratum in: N Engl J Med. 2023 Feb 16;388(7):672. PMID: 33789008.
10.Randomized Phase II Study of PET Response–Adapted Combined Modality Therapy for Esophageal Cancer: Mature Results of the CALGB 80803 (Alliance) Trial.Karyn A. Goodman, Fang-Shu Ou, Nathan C. Hall, Tanios Bekaii-Saab, Briant Fruth, Erin Twohy, Michael O. Meyers, Daniel J. Boffa, Kisha Mitchell, Wendy L. Frankel, Donna Niedzwiecki, Anne Noonan, Yelena Y. Janjigian, Paul J. Thurmes, Alan P. Venook, Jeffrey A. Meyerhardt, Eileen M. O'Reilly, and David H. Ilson
Journal of Clinical Oncology 2021 39:25, 2803-2815
11.Long-Term Results of a Randomized Trial of Surgery With or Without Preoperative Chemotherapy in Esophageal Cancer.
William H. Allum, Sally P. Stenning, John Bancewicz, Peter I. Clark, and Ruth E. Langley
Journal of Clinical Oncology 2009 27:30, 5062-5067
12.Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ, Nicolson M, Scarffe JH, Lofts FJ, Falk SJ, Iveson TJ, Smith DB, Langley RE, Verma M, Weeden S, Chua YJ, MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006 Jul 6;355(1):11-20. doi: 10.1056/NEJMoa055531. PMID: 16822992.
13.Perioperative Chemotherapy Compared With Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Adenocarcinoma: An FNCLCC and FFCD Multicenter Phase III Trial.
Marc Ychou, Valérie Boige, Jean-Pierre Pignon, Thierry Conroy, Olivier Bouché, Gilles Lebreton, Muriel Ducourtieux, Laurent Bedenne, Jean-Michel Fabre, Bernard Saint-Aubert, Jean Genève, Philippe Lasser, and Philippe Rougier
Journal of Clinical Oncology 2011 29:13, 1715-1721
14.Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, Goetze TO, Meiler J, Kasper S, Kopp HG, Mayer F, Haag GM, Luley K, Lindig U, Schmiegel W, Pohl M, Stoehlmacher J, Folprecht G, Probst S, Prasnikar N, Fischbach W, Mahlberg R, Trojan J, Koenigsmann M, Martens UM, Thuss-Patience P, Egger M, Block A, Heinemann V, Illerhaus G, Moehler M, Schenk M, Kullmann F, Behringer DM, Heike M, Pink D, Teschendorf C, Löhr C, Bernhard H, Schuch G, Rethwisch V, von Weikersthal LF, Hartmann JT, Kneba M, Daum S, Schulmann K, Weniger J, Belle S, Gaiser T, Oduncu FS, Güntner M, Hozaeel W, Reichart A, Jäger E, Kraus T, Mönig S, Bechstein WO, Schuler M, Schmalenberg H, Hofheinz RD; FLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019 May 11;393(10184):1948-1957. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32557-1. Epub 2019 Apr 11. PMID: 30982686.
15.Phase III Comparison of Preoperative Chemotherapy Compared With Chemoradiotherapy in Patients With Locally Advanced Adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction.
Michael Stahl, Martin K. Walz, Martin Stuschke, Nils Lehmann, Hans-Joachim Meyer, Jorge Riera-Knorrenschild, Peter Langer, Rita Engenhart-Cabillic, Michael Bitzer, Alfred Königsrainer, Wilfried Budach, and Hansjochen Wilke
Journal of Clinical Oncology 2009 27:6, 851-856
16.Petrelli F, Trevisan F, Cabiddu M, Sgroi G, Bruschieri L, Rausa E, Ghidini M, Turati L. Total Neoadjuvant Therapy in Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of Treatment Outcomes. Ann Surg. 2020 Mar;271(3):440-448. doi: 10.1097/SLA.0000000000003471. PMID: 31318794.
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