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大咖圆桌会：结直肠癌的免疫时代是否真的到来？

2016年07月01日

整理：king

来源：肿瘤资讯

主持人：沈琳教授

讨论嘉宾：徐建明教授、张苏展教授

沈琳教授：大家知道，从前年起免疫治疗就非常火热，在结直肠癌的治疗上，大家也非常的关注免疫治疗。在初始研究阶段，在结直肠癌中，免疫治疗并未在全人群中看到优势，但在特殊人群中还是看到了非常具有前景的疗效。那么今年ASCO大会上也有4个研究报道，展示了免疫治疗非常好的前景。那么我想先请张教授就这几个临床研究为我们做一个简单的介绍。

张苏展教授：虽然今年免疫治疗非常的热门，结直肠癌的专场中也将第一场给了免疫治疗，但是可以看到，有影响力的结果并没有很多。会上所进行的报告也都是I期或者IIa期的研究，有一个研究则仅是做了临床免疫评分对预后的影响。

首先就是3500这个研究。免疫评分（IM）做为I/II/III期结肠癌预后标志的可行性：全球1336名患者的联合分析结果，全球一共17个国家23个病理专家中心组成的肿瘤免疫治疗国际联合协会评估标准化IM分析。其中也有我们中国的参与，报告了使用CD3和CD8抗体进行免疫组化，使用原发CCs的整体切片数字化病理方法进行定量。该实验通过对病理打出免疫评分，并且实验结果显示，该免疫评分很强的预后提示作用。其实这个免疫评分与真正的免疫治疗的关系并不大。当然，对于免疫性强的患者是否应该使用免疫治疗，这在未来我们的临床试验中可以考虑使用这样的评分进行分层分析。但就目前的结论，IM对于预后有强烈的预测作用。值得一提的是，该实验中入组的1300多名患者都是未经免疫治疗的患者。

第二项研究：Nivolumab±ipilimumab治疗伴或不伴高微卫星不稳定（MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）：CheckMate-142中期分析结果

该实验是使用来两种免疫药物，抗PD1联合CTL-4与单用PD1进行比较。CheckMate-142是一个评估MSI-H和非MSI-H mCRC中N±I效力的2期研究。总的结果和去年的类似，非MIS-H的病人，免疫治疗只有10%的有效率，而在MSI-H的病人中，使用单药Nivo的有效率约为20%，明显地低于去年报道的60%的有效率。当然这两个试验用的并不是同一种药物。在使用Nivolumab+ipilimumab的患者中，则是观察到了30%的有效率。研究者认为两类免疫药物的联合可能是未来治疗的方向。但是，该实验入组病人并不多。

第三个临床试验的设计思路比较有趣，Cobimetinib（cobi）联合atezolizumab治疗结直肠癌（CRC）的临床活性。本试验的设计思路是：既然对于MSI-H病人有较好的免疫治疗效果，那么对于非MSI-H病人如果提高其免疫性，是否能够更好的从免疫治疗中获益？本试验中使用了cobi（MEK抑制剂）联合atezo治疗进展期实体瘤的Ib期研究。在临床前模型中，靶向抑制MEK导致肿瘤细胞的MHC1上调，诱导肿瘤内T细胞浸润，增强抗PDL1活性。该研究中入组的病人并不多，仅有23例，而在非MSI-H的病人中仅有四例观察到了效果，其中一例MSI状态未知。

但该实验更重要的一个结果是，一部分病人在该实验中是进行了连续活检，而这部分病人中研究者观察到，两药联合之后，患者的MHC1，PD-L1的表达在肿瘤组织里都有增加，似乎是支持研究者的假说。

第四个研究则是：难治性转移性肛管鳞状细胞癌（SCCA）中nivolumab使用的多机构eETCTN II期研究。该研究的总结论是：NCI9673是第一个nivolumab治疗难治性转移性SCCA的前瞻性II期试验。Nivolumab单药具有强力活性，耐受性良好。

总体来说，结直肠癌免疫专场的内容研究都较为早期，大概是因为今年免疫研究大热，所以专门形成专场报告。

沈琳教授：这四个试验还是很有意思，从以前的报告当中对于非MSI-H的患者的治疗效果一直不是很理想，现在我们也有了很多尝试：是否与其他药物联用，以及拓展一些罕见病的研究。所以我们也看到这当中还有很多的问题，比如讨论当中，也有人提到，为什么两个药物的联合在肠癌患者中，即便是在疗效较好的MSI-H的患者中所得到的效果较另一种药物的差距如此之大，大家也困惑这里是否存在一些问题，当然这不是头对头的试验，并且这是一项探索性的研究，样本量较小，这些可能会影响最终的结果。所以我也想看看大家是如何看待这个问题？那么未来我们在结直肠癌的治疗中，特别是在免疫治疗中，我们应该考虑哪些因素？特别是在肛管癌中，我们会遇到HPV，HIV感染的病人，那么似乎这类感染的病人在免疫治疗中的获益并不差，所以我想请问两位专家如何看待这个问题？

张苏展教授：肛管癌常常有HIV，HPV以及丙肝感染史，这类病人就有一定的免疫受损，而在免疫受损的这类病人中使用免疫类药物，药物作用是得到加强还是无法奏效？这需要更多的临床试验加以证实。而这次eETCTN试验的结果，还是给了大家比较正面的反馈，至少让大家看到有免疫缺陷的病人，当激发他的免疫反应，达到较好的疗效。

但是前面的两个研究，由于入组病人少，是否真的能够上调免疫反应，这个结果还需要更多更大型的试验来验证。

徐建明教授：我同意张教授的看法，其实这次免疫治疗专场最让我们感兴趣的还是在肛管癌的治疗上。虽然研究的样本量不是很大，但是由于肛管癌是非常难治的疾病，而现有的治疗基础是铂类+氟尿嘧啶，免疫治疗在现有的治疗基础上，能够达到这个效果已经是非常好的了。而在结直肠癌的治疗上，免疫治疗目前的疗效还是非常有限的，一般报道中的有效率都在20-30%左右。

未来如何看待免疫治疗，这个问题，就目前的研究上，我还是持较保守的意见。更期待看到大型的临床研究数据来说明这个问题。

沈琳教授：免疫治疗的持续火热，让大家都更加关注这个问题。目前在免疫治疗中，大家发现了一些可选择的标记物，但是还么有一个共识的标记物。所以我认为对于免疫治疗的未来，如何进行人群的确定和选择是非常重要的。所以在这个大热的情况下，我们更应该理性的来看待免疫治疗，将可能的获益人群筛选出来。目前我们已经看MSI-H，包括EBV，HPV病毒感染，这类病人的使用是有效果的。但是我们也看到了一些奇怪的现象，比如使用PD-1单抗药物，随着使用过程，在动态监测中可看到，患者的PD-L1的表达反而提高了，那这是患者耐药的原因吗？目前也不能下定论。所以目前免疫环境中人群的选择要比靶向治疗时代要难的多的多。而随着研究深入，获益的人群越来越多，那么肯定我们会对免疫更加的了解，我们也都非常的期待。

徐建明教授：免疫治疗是今年ASCO非常热的点，但是在结直肠癌的治疗中，可以看到还是有非常多的未知。所以需要我们未来更多的研究推进了解。中国未来也有很多免疫治疗的研究在进行，也只有在更多研究的基础上，我们能够更好地了解免疫治疗，而就目前而言，我们很难对免疫的未来作出大胆的预测。谢谢大家！