2023年肿瘤界最大的学术盛会，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间6月2日-6日在芝加哥盛大召开，大量最新肺癌研究报告纷纷公布，这些研究结果或将改变临床实践。为此，【肿瘤资讯】特别邀请2023 ASCO转移性非小细胞肺癌专场主席、美国斯坦福大学医学中心Heather Wakelee教授和广东省人民医院吴一龙教授担任讨论嘉宾，广东省人民医院徐崇锐教授担任主持，就肺癌领域最新研究结果，对肺癌治疗进展及其对临床实践产生的重大影响展开深入地交流和探讨。
专家简历
吴一龙
肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者
广东省人民医院；
广东省医师协会（GDMDA)会长；
广东省人民医院（GDPH）首席专家；
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长；
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席；
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家；
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席；
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员；
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
徐崇锐
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委；
广东省基层医药协会肺癌专业委员会副主任委员；
美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center访问学者；
主要研究方向为肺癌多学科综合治疗；
主持并参与多项国家级、省级课题研究工作，参与多项国际国内多中心临床试验；
在国内外期刊上发表文章30余篇
Heather Wakelee
肿瘤学教授，肿瘤内科科学家，胸外科专家
美国斯坦福大学医学中心；
国际肺癌研究协会（IASLC）主席；
斯坦福大学大学医学中心肿瘤学教授，肿瘤学部主任；
斯坦福大学癌症研究所副所长；
斯坦福大学癌症研究所肿瘤内科主任；
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员；
撰写或合著了200多篇关于肺癌和胸腺恶性肿瘤的医学文章
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振奋人心的口头摘要报告点亮2023ASCO
徐崇锐教授：祝贺Heather Wakelee教授团队在肺癌围手术期治疗方面发表了出色的论文，首先请您介绍下在本次ASCO会议期间发布的亮点口头摘要。
Heather Wakelee教授：2023ASCO会议上，早期肺癌专场最振奋人心的是ADAURA研究[1]，该研究评估了奥希替尼辅助治疗伴有EGFR 突变术后的非小细胞肺癌患者，该研究已进行很长时间，此前观察到的是无病生存期（DFS），此次得到的是总生存期（OS）的阳性结果，5年随访的总死亡风险比（HR）为0.49，该值是目前为止最高的；其他的类似研究，尚只有DFS结果，尚无OS结果。另一个是KEYNOTE-671研究[2]，该研究中帕博利珠单抗联合铂类化疗在术前和术后用于可手术的非小细胞肺癌患者，也得到了令人鼓舞的结果，无事件生存期（EFS）的HR是0.58；另外，还有Neotorch研究以及其他针对转移性肺癌的研究均报道了一些令人振奋的结果。
顶级专家对围手术期NSCLC治疗策略的选择
徐崇锐教授：KEYNOTE-671研究和ADAURA研究改变了围手术期NSCLC治疗的策略，对于驱动基因阴性的可手术患者，KEYNOTE-671和IMpower-010两种模式该如何选择？
吴一龙教授：KEYNOTE-671是一项非常重要的临床试验，其结果在《新英格兰医学杂志》发表。结果显示，和单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合铂类可显著提高患者的EFS，尽管现在还没有OS的结果。对于可手术非小细胞肺癌有三种治疗策略：一是辅助治疗模式，IMpower-010研究模式，采用阿替利珠单抗辅助治疗；二是联合化疗辅助模式，KEYNOTE-091研究模式，帕博利珠单抗联合化疗辅助治疗；三是化免新辅助联合辅助模式，CheckMate-816研究模式，患者在术前被随机分配至纳武利尤单抗联合化疗或单独化疗三个周期，术后由研究者评估是否继续使用辅助治疗。除此之外，目前还有KEYNOTE-671研究和Neotorch研究模式等。
短时间内大量可喜的肺癌围手术期治疗临床研究，使得围手术期治疗模式发生了变化。我认为第一，免疫治疗（immunotherapy，IO）可加入标准治疗；第二，应如何使用这些治疗策略。FDA批准了IMpower-010模式和CheckMate-816模式。CheckMate-816给予3个周期的治疗，即可获得非常好的疗效。给予患者相对较少的治疗，却可以得到相同的结果，于我而言，在临床实践中更倾向于使用CheckMate-816模式。当然，我们还需要更长的时间以获得更多的数据支持，使患者获益更多。
Heather Wakelee教授：吴教授的观点非常好，我经常强调的是，我们需要多学科的合作（MDT）来决定患者的治疗方案，如放疗科、外科、肿瘤科、肺科等，共同阅片和分析病理报告，综合给出最利于患者的治疗，先决定做是手术或放疗，即便是III期患者，也存在一部分特殊的可手术患者，需要接受新辅助治疗；如果可以直接给予手术，后续治疗再讨论决定。如患者确认需要系统性治疗，我会倾向于给予新辅助和辅助治疗，如吴教授提到的CheckMate-816模式。
但目前尚有许多未能确认的问题：如术前有化疗，且效果不错，术后是否还需要继续化疗？如在KEYNOTE-671和Neotorch研究中，没有得到主要病理学缓解的患者，在加入免疫治疗后，可以获得较好疗效，这是新辅助治疗的作用，还是辅助治疗的作用？均需更多的研究来证实。如何选择帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，我建议由医师共同讨论决定。
对于驱动基因阳性患者，免疫检查点抑制剂的疗效并不佳。目前发现患者能从辅助奥希替尼中获益，于是研究者们开始考虑新辅助奥希替尼的作用。今年ASCO会议上，来自加州的研究者汇报了奥希替尼治疗EGFR阳性的患者，治疗后患者出现影像学缓解，但主要病理缓解（major pathological response，MPR）率仅为15%，我非常惊讶于这样的结果，因为围手术期的研究中新辅助治疗的MPR率通常为30%及以上。因此，在EGFR阳性且接受了手术的患者，术后接受化疗和奥希替尼辅助治疗中，化疗依然是个不错的治疗选项。
作为治疗肺癌基石的化疗，对EGFR突变患者，术后是否还是必需？
吴一龙教授：ADAURA研究显示，奥希替尼辅助治疗手术切除后的 EGFR 突变 NSCLC 患者，无论是否进行辅助化疗，总生存均显著提高。对于第一代EGFR-TKI而言，根据CTONG-1104研究的数据，联合化疗还是必需的；而对于第三代EGFR-TKI奥希替尼而言，根据ADAURA数据，化疗并非必须。
在免疫联合化疗的方案里，卡铂可以替代顺铂吗？
Heather Wakelee教授：KEYNOTE-671研究中使用铂类化疗方案，因为这仍是提供生存获益的非常重要的化疗方案，甚至是对有远处转移的患者，仍观察到有意义的肿瘤应答和生存获益。当然，有些患者因为肝、肾功能或听力损伤等不适合接受顺铂化疗，则使用卡铂，在条件允许的情况下尽量使用顺铂联合方案。
对TKI耐药的NSCLC患者，我们还有治疗选择吗？
徐崇锐教授：对于TKI耐药、EGFR突变NSCLC患者，CheckMate 722和ORIENT-31的结果不同。您如何看待KEYNOTE-789的结果？该研究结果会改变您的临床实践吗？
Heather Wakelee教授：EGFR-TKI耐药是非常重要的问题。对于EGFR-TKIs耐药的患者，化疗是标准的后线治疗，但是否应该加入免疫治疗呢？我们从IMpower-115研究找到了一些信息，在亚组分析中，化疗、抗血管和免疫的四药联合似乎带来了些生存获益。ORIENT-31研究评估了信迪利单抗联合化疗用于 EGFR-TKIs治疗后进展的 EGFR 突变NSCLC患者的疗效，与单独化疗相比，信迪利单抗联合化疗显著改善了PFS。 CheckMate-722研究评估了纳武利尤单抗联合化疗在TKI 难治性治疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC患者中的疗效，KEYNOTE-789 研究评估了培美曲塞和含铂化疗联合或不联合帕博利珠单抗治疗TKI 耐药、EGFR 突变的转移性 NSCLC患者中的疗效。其中， CheckMate-722研究结果显示，中位 PFS在两组间没有统计学差异，OS尚未报道。考虑到免疫治疗带来的额外风险，这些研究结果并不会改变我的临床实践。
总而言之，在CheckMate-722和KEYNOTE-789 研究中，部分患者可能存在PFS获益，但OS获益尚未确定。从ORIENT-31和IMpower-150研究中我们获得些提示信息，或许四药联合可以给患者带来生存获益，但我们需要等待更多的临床试验结果来明确。目前，对该类患者（EGFR-TKIs耐药），我仍会继续选择化疗，有时会联合抗血管治疗，但不会联合免疫检查点抑制剂。
吴一龙教授：我同意Wakelee教授的观点，到目前为止，3个头对头研究，数据显示免疫检查点抑制剂联合化疗在EGFR-TKIs治疗后进展的EGFR突变患者中均未明确OS疗效，或许加入抗血管治疗可以使得患者获益。据我们所知，EGFR-TKIs耐药的肿瘤中存在大量的异质性。如c-MET扩增在EGFR-TKIs耐药的患者中占有一定比例，而对于这部分患者，EGFR-TKIs联合MET抑制剂或许才是最佳的治疗策略，而不是化疗联合免疫检查点抑制剂。同时我们也在EGFR-TKIs耐药的患者中发现其他的驱动基因变异，如ALK基因突变，RET融合，BRAF突变。这类患者，TKIs的联合治疗策略或许优于化疗联合免疫检查点抑制剂。基于此，当出现EGFR-TKIs耐药时，我们需要检测更多的biomarkers，来制定下一步治疗策略。至于化疗联合免疫检查点抑制剂的治疗方案，只有当我发现患者PD-L1高表达，才会使用。ORIENT-31和IMpower-150研究结果提示，PD-L1高表达的患者能从化疗联合免疫中获益。再者，CheckMate-722研究的亚组分析结果也有类似的结果。
总的来说，对于TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者，化疗联合免疫并不会改变当前的临床实践，我们还需要更多的研究来说明问题。
传言中的TTFields治疗，对NSCLC患者是否有效？
徐崇锐教授：中国肿瘤学家对肿瘤电场治疗（Tumor Treating Fields，TTFields）了解相对较少，请问Wakelee教授，您对该治疗作为NSCLC患者的二线治疗有何看法？
Heather Wakelee教授：TTFields在美国是FDA批准用于脑部肿瘤的治疗，需要患者将设备像戴头盔一样戴在头部，在患者佩戴时设备会施加额外的电流来破坏癌细胞活力，从而阻碍肿瘤进展。研究显示，其对原发脑肿瘤患者有明显疗效。
今年ASCO会议上公布的III期LUNAR研究，利用这种佩戴设备，对肿瘤施加一定的电流来干扰肿瘤细胞的生长。对一线治疗失败后转移性非小细胞肺癌患者接受标准治疗±TTFields。值得留意的是，该研究设计中，一线的标准治疗是化疗，而现在的一线标准治疗已经改变。该研究结果显示，二线标准治疗联合TTFields在OS上获得了具有统计学意义的阳性结果，死亡风险降低 26%（HR=0.74）[3]。仔细观察我们会发现，在接受多烯紫杉醇化疗为标准治疗的患者组，并未出现阳性结果，而在接受免疫检查点抑制剂为标准治疗的患者中，生存曲线出现了明显拉开，显示有意义的阳性结果（HR=0.63）。但仍需谨慎看待这些结果，该研究的样本量两组各约70例，并非大样本量研究。在美国，新的治疗设备比新的药物更容易获批，这确实是个不错的治疗选择。 那么有趣的问题是，如果是在驱动基因阴性、一线接受免疫治疗的患者中，疗效如何呢？其次是，对于二线治疗的患者真的愿意几乎全天佩戴这样的设备治疗吗？
EGFR-TKI联合化疗能否成为NSCLC 一线治疗？
徐崇锐教授： 在JCOG1404研究中，EGFR-TKI联合化疗作为EGFR突变患者的一线治疗，其疗效未得到改善。然而，AZ报告提到了FLAURA 2的阳性结果。您对TKI联合化疗治疗这些患者有什么看法？
吴一龙教授：首先，JCOG1404研究很复杂的，开始的时候该研究是一代EGFR-TKIs联合化疗，当奥希替尼变成EGFR突变患者的标准治疗时，研究者改变试验设计，将一代EGFR-TKIs换成三代EGFR-TKIs。因此，研究结果提示的临床获益并不明显。其次，该研究设计中，患者接受3个周期的EGFR-TKIs后进行3个周期的化疗，再序贯EGFR-TKIs治疗。FLAURA2研究则是直接使用奥希替尼联合化疗一线治疗 EGFR 突变晚期肺癌患者。这是两个研究最大的区别。FLAURA2研究尚无OS的结果，因此还不能说奥希替尼联合化疗的优劣性。
回到十年前，即便是化疗联合一代EGFR-TKIs的临床试验取得了阳性的结果，在临床实践中，患者出于对化疗副作用的考虑，依旧不太愿意选择靶向联合化疗的治疗模式。所以，假使FLAURA2研究取得了阳性的临床结果，被FDA或者其他国家的药监机构批准，大部分患者估计还是不会接受奥希替尼联合化疗的治疗模式。仅有口服EGFR-TKIs的话，患者在家就能获得治疗，而如果要联合化疗，则患者需要每3周去医院接受化疗，这对患者而言相对难以执行。基于此，我不会改变我的治疗策略。
Heather Wakelee教授：对于以上两个研究，吴教授已经做了非常好的总结。虽然临床试验证明，EGFR-TKIs联合化疗可以获得更好的生存获益，但临床实践中的接受度却不高。之前的两项临床研究，不管是EGFR-TKI和化疗序贯使用，还是两者同时使用，我们都看到了生存获益。但临床医生和患者都不这样做。回到现在，我们有JCOG1404研究，开始接受3个周期的吉非替尼治疗，然后接受3个周期的化疗，再序贯吉非替尼治疗。尽管他们在背景上解释了不少，但这样的处理依旧不太符合情理。其他同样联合化疗的临床研究，它们的观点是，利用化疗在早期将EGFR-TKIs的耐药克隆筛除。JCOG1404研究的OS并没有阳性结果，但即使FLAURA2研究会有OS获益，临床肿瘤医师也很难有愿意采用。在这点上，我支持吴教授的观点。
奥希替尼耐药后，还有出路吗？
徐崇锐教授：Amivantamab联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药患者，MET作为生物标志物，其表达水平被发现具有高度预测性。未来，对于MET过表达患者，您是否会考虑该方案用于奥希替尼治疗失败的EGFR突变患者？
Heather Wakelee教授：Amivantamab 是一种靶向 EGFR 和 MET 的双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，lazertinib是第三代 EGFR-TKIs其中一种。Amivantamab最开始是为了治疗EGFR20外显子插入突变患者开发的药物。目前Amivantamab联合Lazertinib的研究结果提示，对于EGFR经典突变、接受奥希替尼治疗后耐药的患者，接受该治疗方案，可以取的一定的生存获益。临床上，我们有时会联合Amivantamab和奥希替尼来克服其耐药。但不是所有的患者都会有效，
仅对非常少的MET高表达的患者有效，这也符合靶向药物的药理机制，Lazertinib针对EGFR，而Amivantamab针对MET。我们知道对于MET过表达的EGFR-TKIs耐药的患者，联合MET抑制剂，可以克服耐药。但其他的biomarker，例如EGFR过表达，Amivantamab似乎没有明确的疗效证据。因此，对MET高表达患者，Amivantamab或者其他MET抑制剂联合奥希替尼或者lazertinib或可带来一定的疗效。 除开MET基因，目前我们还没有解决奥希替尼耐药后biomarkers的问题。
吴一龙教授：今年ASCO年会上发表的“奥希替尼耐药后Amivantamab联合Lazertinib治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者的预测性生物标志物分析”，是仅有的可以支持肿瘤标志物MET的论文，我认为这不会改变我们的临床常规治疗策略。目前已知的是，MET突变是驱动基因突变，可以被MET抑制剂治疗。而对于MET过表达、扩增和融合，情况是复杂的，对于MET过表达，对大部分患者无效，只对少量患者有效，因此MET基因过表达不是合适的biomarker。而MET扩增，该临床试验结果提示其作为MET选择性抑制剂biomarker的潜力。但现在依旧缺少明确的MET扩增cutoff值，有些临床试验以5作为截断值，有些以6为截断值。这是其中一个问题。对于FISH检测，。在临床实践中，对奥希替尼治疗后耐药的患者，非常难以获得足够的肿瘤组织做MET FISH检测。所以在未来，我们需要更多的临床研究来明确研究结果，还需要找到更好的办法检测肿瘤MET扩增，找到明确的截断值，来明确MET的biomarker所以，目前我们还不能利用MET的biomarker来作为该联合治疗的依据。Amivantamab联合Lazertinib的研究跟FLAURA2研究是很类似的，除了口服TKIs治疗外，还需要到定期到医院进行治疗。
多项研究闪耀大舞台，未来道路期待中前行
Heather Wakelee教授：本次ASCO会议上ADAURA、KEYNOTE-671和Neotorch研究等作为NSCLC围手术期阶段治疗方案的重要里程碑研究，其振奋人心的研究结果为早期NSCLC患者带来更多生存获益，将进一步改变未来的临床实践。近年来，NSCLC少见靶点如EGFR 20外显子插入突变（EGFR exon 20ins）和KRAS G12C突变已成为肺癌领域的热点。本次ASCO会议上公布WU-KONG6研究数据，舒沃替尼为代表的小分子靶向药物，为EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者的精准治疗注入了强劲活力。此外，本次ASCO会议上报告的SCARLET研究探索了Sotorasib+卡珀/培美曲塞治疗KRAS G12C突变的晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。虽然是小样本研究，但是主要研究终点ORR率达到了88.9%，这一数据令人十分振奋[4]。
吴一龙教授：本次2023 ASCO围绕NSCLC治疗的新靶点、新药物的挖掘，联合治疗包括免疫治疗在围手术期的深入探索等纳入的研究百花齐放、异彩纷呈。多个中国学者亦携国内创新药亮相并公布免疫治疗长期随访结果更新。中山大学附属肿瘤医院马宇翔教授开展的研究探索了APG-2449在ALK/ROS1 TKI耐药患者中的疗效获益，其或可成为克服二代ALK-TKI耐药的方法之一。此外，我想另一非常值得一提的研究是TROPION-Lung02研究。该研究是首个公开报道的TROP-2 ADC联合免疫检查点抑制剂和铂类药物治疗NSCLC患者的临床研究，且这一治疗方案表现出了显著的抗肿瘤活性和可耐受的安全性特征。罕见靶点的药物研究与应用范围进展未来可期，相信正在开展的多项研究将不断优化非小细胞肺癌的治疗模式，为NSCLC患者带去更长期的获益。
参考文献
1.Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC).2023 ASCO abstract LBA3.
2.KEYNOTE-671: Randomized, double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus platinum-based chemotherapy followed by resection and pembrolizumab or placebo for early stage NSCLC. 2023 ASCO abstract LBA100.
3.Tumor treating field (TTFields) therapy with standard of care (SOC) in metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) following platinum failure: Randomized, phase 3 LUNAR study.2023 ASCO abstract LBA9005.
4.The primary endpoint analysis of SCARLET study: A single-arm, phase II study of sotorasib plus carboplatin-pemetrexed in patients with advanced non-squamous, non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation (WJOG14821L).2023 ASCO abstract 9006
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