2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月2日至6日在美国芝加哥以线上联合线下的形式盛大召开。会上，转移性乳腺癌领域的多项研究闪亮登场，为深入了解本次大会公布的重磅内容及其深远意义，【肿瘤资讯】特邀TROPiCS-02主要研究者UCSF海伦迪勒家庭综合癌症中心Hope S.Rugo教授和复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授担任讨论嘉宾，复旦大学附属肿瘤医院龚成成医生担任主持人，针对晚期乳腺癌领域最新进展进行巅峰对谈！
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聚焦TROPiCS-02最新成果，展观ET耐药HR+/HER2-mBC治疗新方案
Hope S.Rugo教授：内分泌治疗（ET）耐药后的最佳治疗策略尚未明确。在某些情况下，我们通常使用序贯单药化疗或联合化疗，但我们观察到缓解率通常较低，且随时间推移缓解率变差的同时毒性增加。因此，这确实是一个亟需关注和解决的重要课题。
戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）是一种靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC），在多个国家获批用于既往接受过≥1次全身治疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，在美国获批用于接受过内分泌治疗及至少另外两线全身治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）患者。本研究报告了TROPiCS-02（NCT03901339）的总生存期（OS）探索性分析结果[1]。
研究纳入既往接受过紫杉烷、ET、CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）和2-4线既往化疗的HR+/HER2-mBC患者，以1:1的比例随机接受SG或医生选择的化疗（TPC）。主要终点为无进展生存期（PFS），关键的次要终点包括OS和安全性。在探索性分析中，研究者通过HER2免疫组织化学（IHC）评估OS。
结果显示，SG组（n = 272）与TPC组（n = 271）相比，OS持续改善（中位数，14.5 vs 11.2个月；HR = 0.79，95%CI：0.65 ~ 0.95；P = 0.01）。12个月时，两组的OS率分别为60.9%和47.1%，18个月OS率分别为39.2%和31.7%，24个月OS率为分别25.7%和21.1%。总体而言，92%的患者可通过IHC评估HER2状态（HER2 IHC 0，n = 217; HER2低表达，n = 283）。 与TPC相比，SG在HER2 IHC 0和HER2低表达人群中表现出OS改善。SG组常见的不良事件为中性粒细胞减少、腹泻和贫血。未出现新的安全性信号。约13个月的延长随访证实了SG相较于TPC的持续获益。这一结果表明 SG 未来或将成为预治疗ET耐药HR+/HER2-mBC患者的重要新疗法。
SG获益不受既往治疗影响，多线治疗后
仍可尝试
龚成成医生：请问在治疗中，哪些人群可以从SG治疗中获得最大益处？既往CDK4/6i治疗的持续时间或HER2表达水平是否重要？
Hope S. Rugo教授：关于这一问题，我们正在开展相关研究，但目前还没有获得最终的数据。目前的结果显示，大多数患者（约60%）接受CDK4/6i治疗的时长不超过6个月，这一数据非常值得关注。因为在CDK4/6i一线治疗的临床研究中，中位治疗时间通常可以达到24个月。而在真实世界中，可能存在更复杂的情况。在我们开展TROPiCS-02研究时，入组患者大多在二线或更后线接受CDK4/6i治疗，治疗持续时间也较短。通过OS的森林图可以发现，CDK4/6i治疗时间少于12月的患者反而表现得比用药超过12个月的患者更好。造成这一现象的原因尚不清楚，可能与化疗敏感性改变有关。但非预设的亚组分析显示，在接受CDK4/6i治疗超过12个月的患者中，SG组的PFS依然优于化疗组。这表明，无论患者既往接受的CDK4/6i治疗如何，都不影响SG优于化疗的疗效。
龚成成医生：由于SG在中国市场上推出的时间较短，许多医生对其不太熟悉。因此，我想请教胡教授在选择SG的适用人群方面有哪些经验？
胡夕春教授：鉴于SG这款ADC在中国问世不久，中国的临床医生对这一药物可能不够熟悉，缺乏使用经验。国内许多Trop-2 ADC临床研究才到Ⅰ期阶段。至于纳入和排除标准，目前相关研究的入组患者既往都已经历过多线治疗，有些甚至能达到四线及以上，这些患者在临床实践中也没有标准治疗，故而都是SG的候选人群。
ADC宜化疗后使用、CDK4/6i仍是一线优选，
最佳用药顺序尚待探索
龚成成医生：您何时会考虑在既往接受CDK4/6i治疗但疾病进展的HR+/HER2-mBC患者或TNBC患者中使用SG？是越早使用越好吗？
Hope S. Rugo教授：针对TNBC患者，考虑到其中相当一部分群体都存在耐药性，我们一直在尝试将ADC治疗前移。如果这些患者在一线或者二线就接受ADC治疗，那么中性粒细胞减少症的发生率将会大大降低。在HR阳性患者中也是如此，FDA此前批准SG用于既往接受过内分泌治疗及至少另外两线全身治疗的HR+/HER2-mBC患者。我认为，更早的使用ADC药物，将有效降低毒性的发生率。至于HER2-0或IHC 1+或2+的人群，对德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-Dxd）无效，或者不适合接受，比如既往间质性肺疾病病史的患者，对于这部分患者也可以尝试SG。
总的来说，大家对于一线激素治疗后换用ADC都很感兴趣，但鉴于目前还没有这方面的数据，我并不推荐这种方案。ADC的毒性似乎总是高于ET或联合ET治疗，所以我们更倾向于在至少一次化疗后再使用ADC，通常还是会把基于卡培他滨（capecitabine）的化疗方案作为一线的选择。
胡夕春教授：我同意Rugo教授的看法。一线宜优先使用化疗方案，其后再考虑SG等其它新型治疗策略。在一线治疗中，还曾有临床研究尝试用创新化疗药物艾立布林（eribulin）挑战卡培他滨，最终并未取得积极结果。
龚成成医生：感谢两位教授的解答。过去我们认同优先使用最佳药物的策略。但现有部分研究结果发表，如SONIA研究[2]显示CDK4/6i一线使用相较于二线而言并未获益。那么，我们该如何选择CDK4/6i的用药顺序?
Hope S. Rugo教授：SONIA研究表明，一线或二线使用CDK4/6i的获益基本一致，这对于CDK4/6i在乳腺癌中治疗顺序提出了疑问。但是我们仍不清楚入组的患者在接受CDK4/6i治疗进展后的药物治疗选择。可以选择口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），新型靶向药物，如依维莫司（everolimus）或阿培利司（alpelisib）这样的药物。
至于如何选择CDK4/6i的治疗线数，则是一个非常棘手的问题。因为不仅需要考虑当前治疗方案的疗效，还需要考虑患者发生疾病进展后的选择。就目前而言，CDK4/6i仍被作为一线治疗优选，因为患者在CDK4/6i治疗后，还可以考虑其他靶向治疗方案。而在开展SONIA研究时，还没有那么多的后续治疗选择，所以需要结合当前的情况辩证看待这一研究结果。
因地制宜——“ADC”与“化疗”之择
龚成成医生：TROPiCS-02研究显示，在经过多线治疗的HR+/HER2-mBC患者中SG优于TPC。相较于西方国家，中国更常采用联合化疗。双药化疗方案，如吉西他滨（gemcitabine）+紫杉醇（paclitaxel）也被证明在该人群中有效且安全性可耐受。您在临床实践中如何权衡SG与联合化疗的治疗选择？
胡夕春教授：临床实践中，相较于西方国家，我国更常采用联合化疗。我们中心针对联合化疗方案也开展了一系列探索性研究，首先比较了吉西他滨联合顺铂（cisplatin）方案和吉西他滨联合紫杉醇方案，其次评估了白蛋白紫杉醇联合顺铂或吉西他滨联合顺铂的疗效。在TNBC中，中国目前仅获批了SG这一款ADC，免疫治疗药物帕博利珠单抗（pembrolizumab）也才刚刚获批乳腺癌适应证，靶向治疗奥拉帕利（olaparib）在乳腺癌领域还不可及。因此，考虑到中国药物可及性与西方的差距，联合化疗仍是国内TNBC患者重要的一线治疗选择，尤其是有症状、需要系统治疗的患者。
Hope S. Rugo教授：我认为，联合化疗的毒性高于SG，累积毒性可能导致患者无法长时间使用联合化疗。因此，我在临床实践中会更倾向于选择SG。当然，药物的可及性和可负担性的确是需要兼顾的因素。
OS获益优于PFS值得关注，但PFS仍为
最佳主要终点
龚成成医生：TROPiCS-02研究的次要终点表明，SG治疗具有显著的OS获益。近期，FDA发布一篇文章探讨了缓解率、PFS和OS之间的差异，并指出，PFS的改善有可能与更差的预后相关，该文章还通过淋巴瘤临床试验的例子说明了这一点[3]。基于既往经验，免疫治疗等方案也可能显示出OS获益而无PFS改善。因此，作为乳腺癌领域的专家，您将如何解读这篇文章？
Hope S. Rugo教授：我认为PFS仍然是最合适的主要研究终点。因为观察临床试验的OS结果不仅需要评价治疗效果，还需要确保对患者进行适当的随访。在TROPiCS-02研究中，HR阳性患者既往接受过大量治疗，更容易随访到终点时间。但在某些内分泌治疗的研究中，患者可以持续治疗并且生存期很长，这需要更长时间和更多精力进行随访。例如，PALOMA-2研究（NCT01740427）由于难以追踪患者生存，导致OS有许多失访数据。因此，选择PFS作为主要终点和OS作为次要终点，可以确保足够的把握度、避免数据缺失和失访。另外一个有趣发现是我们观察到OS获益大于PFS获益的情况，如曲妥珠单抗（trastuzumab）、帕妥珠单抗（pertuzumab）和ADC药物的相关研究，这可能与激活机体免疫系统有关。
胡夕春教授：OS获益大于PFS获益的情况确实非常值得关注，这一现象在HER2+mBC患者的治疗中也有体现。相关研究表明，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）等ADC药物，在OS获益方面表现更出色，例如CLEOPATRA试验（NCT00567190）的结果。此外，在SG治疗TNBC方面，研究结果也显示OS获益高于PFS获益。
龚成成医生：是的，我们也看到在 TROPiCS-02 试验中，OS的绝对获益要优于PFS，可能也与ADC药物有关。
Hope S. Rugo教授：这一现象可能与抗体诱导的免疫效应有关，如抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和其他未知机制。
新型ADC涉靶更广，无需检测靶点即可
实现普遍获益
龚成成医生：目前，学界对抗原表达水平与ADC疗效之间的关系有不同看法。从理论上讲，抗原表达可以增强ADC内化的能力。以HER2靶向ADC为例，患者的HER2表达水平与T-DM1或T-Dxd治疗的疗效密切相关。然而，与HER3靶向ADC一样，未发现SG的治疗效果与Trop-2表达水平之间存在显著相关性(摘要1082;1004)[4,5]。您如何解释这些结果？在使用ADC时，是否需要检测患者的靶点表达情况？
Hope S. Rugo教授：新型ADC能够更精准地靶向目标蛋白，对靶点的亲和力也很高，即使其靶点的表达水平很低。因此，甚至超出了当前IHC检测的灵敏度，也能够被新型ADC有效识别并紧密结合，进而发挥良好的抗肿瘤疗效。
龚成成医生：但我注意到Trop-2的mRNA水平与疗效的相关性仍不十分显著。
Hope S. Rugo教授：本届ASCO大会上，我的同事Aditya Bardia教授展示了TROPiCS-02研究的mRNA检测结果[4]。无论患者的Trop-2 mRNA表达水平如何，都能从SG治疗中实现PFS和OS的双重获益，客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）等其他终点也不受Trop-2 mRNA表达水平的影响。上述mRNA的检测结果进一步证实了IHC检测的评估结果。这说明无论患者的Trop-2基因表达（TACSTD2）如何，都能够从SG治疗中实现生存改善。
图1 ITT 和 RNAseq 可评价人群中的 PFS 和 OS
胡夕春教授：除了肿瘤异质性以外，TNBC患者和HR阳性患者的Trop-2表达水平比较高。这或许是SG对luminal型患者和TNBC患者都有效的原因。并且，Trop-2表达也是动态的。
Hope S. Rugo教授：是的，但我们不会检测Trop-2水平，因为SG可以在Trop-2的不同表达水平下发挥作用，这是一个有趣的现象。
ADC药物的未来格局
化疗不会被完全取代，ADC或为一线化疗替代方案
龚成成医生：最后一个讨论话题是关于未来的发展方向，由于该话题的证据有限，您可以自由地分享个人观点。首先，您认为化疗最终会被ADC完全取代吗?
Hope S. Rugo教授：ADC代表着化疗药物的未来，但对于化疗是否会被ADC完全取代，还是要持保留态度。一直以来，我们都在尝试优化化疗方案，探索非交叉耐药的序贯化疗。总的来说，ADC可能会是一线化疗的替代方案，但我们希望有一系列可以选择的后线治疗方案。目前我们了解到CDK4/6i治疗会影响后续ET方案的缓解率和DoR，我们需要关注ADC领域是否也会存在类似情况。
胡夕春教授：是的，我们依然需要基于循证依据，根据临床指南来指导临床治疗决策。
ADC联手免疫获益初现，兼顾疗效与安全的联合方案有待深入探索
龚成成医生：ADC的联合策略正在探索中。您对HR+/HER2-mBC领域的ADC+ET及ADC+IO（免疫治疗）的联合策略有何见解?
胡夕春教授：至于ADC的联合策略，还需要开展更多临床研究提供证据支持。
Hope S. Rugo教授：我同意胡教授的看法。目前来看，ADC联合ET的价值存疑，因为既往研究已经比较过T-DM1与T-DM1联合ET治疗HER2阳性患者，发现二者疗效没有分别。ADC联合免疫治疗在临床前研究中显示具有协同作用，但这种联合方案可能导致肺炎等毒副反应的增加，甚至危及患者生命。所以我认为，在成为临床实践的一部分之前，我们确实需要非常好的数据来表明这是更好和可行的。
龚成成医生：是的，我记得DAISY试验（NCT04132960）已经显示，HER2阳性患者经T-DXd治疗后，其PD-L1水平显著下降，但HER2低表达患者则没有此变化。您如何看待此问题？
Hope S. Rugo教授：DAISY试验样本量较小，可能不足以说明这个问题。
新型ADC问世提供更多选择，基于患者情况制定适宜方案
龚成成医生：目前有多种ADC可供选择，您会如何进行用药选择和治疗管理？
Hope S. Rugo教授：针对不同的ADC，我会有不同的治疗选择。T-Dxd可作为HER2低表达患者化疗进展后的二线治疗选择，相较于SG，中性粒细胞减少、脱发的发生率更低，但恶心、肺炎的发生率更高。对于适合接受T-Dxd治疗的患者，我会考虑。而对于HER2检测结果为IHC0、T-Dxd不可及/不适用或合并间质性肺病的患者，我会选择SG治疗。
胡夕春教授：中国正在推动更多ADC药物的研发和批准，以期为临床医生及患者提供更多的治疗选择。目前，两款新型ADC药物ARX788和A166已向国家药监局药审中心（CDE）提交研究数据，未来有望惠及中国患者。
Hope S. Rugo教授：ARX788是一款非常有趣的ADC，它的药物抗体比（DAR）更低，其负载的烷化剂不会穿透细胞膜。但这款药物非常有效，因为它对受体有着极高的亲和力，毒性载荷使用了微管抑制剂pAF-AS269。但与使用Vedotin作为毒性载荷的ADC不同，ARX788周围神经病变发生率很低，这一点非常重要。在ISPY-2新辅助治疗中，ARX788已经展现出了卓越的疗效。我治疗过几例ER-/HER2+，淋巴结阳性的患者，在使用4剂ARX788后就达到了病理完全缓解（pCR），而且没有发生神经病变或心脏毒性，需要重点关注的不良事件是角膜上皮损伤。尽管角膜上皮损伤的持续时间不会很长，但可能会很严重，因此仍需谨慎处理，尤其是作为新辅助治疗的患者。另外，需要注意的是，如果使用类固醇滴眼液干预可能导致白内障。针对这一问题，我们正在与眼科医生合作研发一种滴眼剂，计划在患者输注ARX788的前两天开始给药，旨在预防ARX788引起的角膜损伤。我很期待ARX788在中国获批。
胡夕春教授：在我们的研究中心，也制定并执行了ADC眼毒性的管理策略，避免含激素滴眼药的使用。在用药过程中要注意患者可能出现眼干和视力模糊等表现。
Hope S. Rugo教授：是的，视力模糊也是我们在治疗患者时努力解决的重要不良事件之一。此外，还有很多ADC药物值得关注。本次ASCO大会上公布了一款靶向HER3的ADC（patritumab deruxtecan），该药物的研究数据令人鼓舞，但副作用也很特别。另一款抗Trop-2 ADC药物datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062），已经完成了Ⅲ期试验，数据有望在今年下半年公布。总的来说，在使用ADC药物时，我们需要密切监测和管理副作用，在改善生存的同时最大限度地保障患者的生活质量。
TOP TALK总结
会谈尾声，龚成成医生总结道：“本次对话围绕2023年ASCO转移性乳腺癌领域重要研究成果为核心，对当前转移性乳腺癌的诊疗方案和未来潜在的发展方向进行了深入全面地讨论。”Hope S. Rugo教授指出道：“关于Trop-2 ADC仍有诸多临床研究正在进行中，如在ET经治HR+mBC患者中的一线治疗领域，mTNBC患者一线治疗中与免疫治疗的联合治疗、新辅助nonPCR患者的治疗等等。这些新的联合疗法的研究，将带来新的曙光。我们期待这些研究结果，为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。”胡夕春教授展望道：“目前中国已批准3款ADC药物。我们必须加强对患者的教育，并指导临床医生进行患者管理。这些新兴的靶向治疗手段为晚期乳腺癌患者带来新的希望，我们需要密切关注其疗效和安全性。只有切实为患者带来临床获益，这些新疗法才能真正改变乳腺癌的治疗格局。”
专家简历
专家介绍
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member，ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会 主任委员
中国抗癌协会临床化疗专委会 副主任委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会 副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专委会 副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会 委员
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
专家介绍
复旦大学附属肿瘤医院 乳腺及泌尿肿瘤内科
毕业于复旦大学上海医学院，以第一作者发表多篇SCI收录论文，参加多项国际、国内学术会议
主持4项科研基金
中国临床肿瘤学会CSCO青委会 委员兼秘书
中国女医师协会乳腺专业青委会 青年委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业青年委员会 委员
上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会乳腺肿瘤多学科专委会 秘书长
专家介绍
美国加州大学旧金山分校(UCSF)海伦迪勒家庭综合癌症中心血液和肿瘤内科教授
UCSF海伦迪勒家庭综合癌症中心乳腺肿瘤学和临床试验教育主任
美国临床肿瘤学会(ASCO) 委员
乳腺癌转化研究联盟 (TBCRC)成员
联盟（前CALGB）乳腺委员会成员
随机Ⅱ期I-SPY2药物实验安全委员会主席
乳腺癌研究基金会（BCRF）资助的多中心免疫治疗临床研究首席研究员
[1] Sara M. Tolaney, Aditya Bardia, Frederik Marmé, et al. Final overall survival (OS) analysis from the phase 3 TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) in patients (pts) with hormone receptor–positive/HER2-negative (HR+/HER2–) metastatic breast cancer (mBC). 2023 ASCO Abstract 1003.
[2] Gabe S. Sonke, Annemiek Van Ommen - Nijhof, Noor Wortelboer, et al. Primary outcome analysis of the phase 3 SONIA trial (BOOG 2017-03) on selecting the optimal position of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors for patients with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC). 2023 ASCO abstract LBA1000.
[3] Margret Merino, Yvette Kasamon, Marc Theoret, et al. Irreconcilable Differences: The Divorce Between Response Rates, Progression-Free Survival, and Overall Survival. Journal of Clinical Oncology 41, no. 15 (May 20, 2023) 2706-2712.
https://doi.org/10.1200/JCO.23.00225.
[4] Aditya Bardia, Hope S. Rugo, Javier Cortés, et al. Trop-2 mRNA expression and association with clinical outcomes with Sacituzumab govitecan (SG) in patients with HR+/HER2– metastatic breast cancer (mBC): Biomarker results from the phase 3 TROPiCS-02 study. 2023 ASCO Abstract 1082.
[5] Erika P. Hamilton, Ololade Dosunmu, Mythili Shastry, et al. A phase 2 study of HER3-DXd in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC). 2023 ASCO Abstract 1004.
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