一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间6月2-6日在美国芝加哥以线上线下结合形式召开。【肿瘤资讯】特邀纽约大学格罗斯曼医学院Vamsidhar Velcheti教授和天津医科大学总医院徐嵩教授，针对ASCO年会非小细胞肺癌/小细胞肺癌及其他胸部肿瘤领域最新进展进行巅峰对谈！
研究盘点：百花齐放，未来可期
Vamsidhar Velcheti教授: 近年来，早期可手术肺癌领域出现了很多鼓舞人心的进展。在本次ASCO会议全体会议上，我们讨论了奥希替尼辅助治疗，以及涉及局部早期、区域性非小细胞肺癌的一些关键研究，如Keynote 671、Neotorch和NEOpredict-lung研究等。从临床决策角度来看，随着我们越来越意识到早期肺癌患者需要进行多学科讨论和多元化的临床护理，这个领域也更加复杂。目前，美国已批准帕博利珠单抗和阿替利珠单抗方案用于辅助免疫治疗，基于CheckMate-816方案批准纳武利尤单抗进行新辅助治疗。今年有两个重要的摘要，一个是AACR上报告的AEGEAN研究，另一个就是ASCO 2023上报告的Keynote 671。这次会议上有一些有意思的摘要报告，虽然并没有改变临床实践，但其中有一些为小细胞肺癌的未来治疗研究铺平了道路。此外，还有一份关于间皮瘤的摘要我们将在讨论中介绍，该研究是一项加拿大联合试验，研究结果显示与单独化疗相比， 帕博利珠单抗联合化疗在间皮瘤中具有更好的获益。
早期非小细胞肺癌治疗策略选择，如何做到私人订制？
徐嵩教授: 今年ASCO上发布了一些新辅助免疫治疗试验的III期结果，如Keynote671（LBA100）和Neotorch（8501）。而近几年，辅助免疫治疗III期试验IMpower 010和Keynote 091结果也令人鼓舞。因此，关于早期非小细胞肺癌中免疫（IO）治疗的管理策略存在争议。术前、术后和围手术期的IO治疗，哪种策略最佳？如何在这些情境中最大化IO的获益？
Vamsidhar Velcheti教授：这是研究的热点问题。根据我之前简要提到的IMpower 010和Keynote 091的结果，现在有两种经过FDA批准的辅助治疗方案。其中一种需要进行PD-L1检测，即患者必须为PD-L1阳性，而Keynote 091则不需要在辅助治疗中关注PD-L1的表达。之后，Checkmate 816的结果促使FDA批准纳武利尤单抗联合化疗用于新辅助治疗。目前已经有三项非常好的着重围手术期管理的研究， Keynote 671和Neotorch，以及 AEGEAN研究。目前这些研究都尚未获得FDA批准，但就目前所见，该领域正在朝着围手术期免疫治疗发展。然而，在为患者制定个性化治疗策略方面，临床上存在细微差别。在I期患者中，新辅助的作用有争议，我认为直接进行手术显然更合理。而在III期患者中，应该考虑化疗/放化疗进行诱导治疗，而现在新的证据也佐证了诱导免疫化疗的作用。
到目前为止，这三项试验的EFS都非常令人鼓舞。在Checkmate 816研究中，患者只接受了三个周期的纳武利尤单抗和化疗，但EFS结果还不错。Checkmate 816的数据和围手术治疗领域面临的挑战是，如何根据患者的应答来个体化调整辅助治疗阶段的治疗？在手术时，不到20%的患者获得完全缓解，绝大多数患者没有很好的应答。那么就存在一个问题，我们是否对一些可能需要术后辅助治疗的患者治疗不足？如果患者没有完全缓解，术后不给予辅助治疗是否合适？而对于完全缓解的患者，也许有一部分患者在手术后仍然需要一些辅助治疗。目前，都还没有明确的答案。对于围手术期来说，如患者接受新辅助治疗，比如NEOtorch、keynote 671或AEGEAN方案，仅有约不到20%的患者完全缓解。那对于完全缓解的患者来说，是否有一部分患者不需要辅助治疗呢？相对的，我们是否在术后对患者进行了过度治疗？另一个问题是，在手术时没有病理学应答或应答良好者，PD-1单抗治疗是否足够？是否需要加强治疗，双管齐下。
当然，这些问题目前还没有答案，但我认为这为未来更具创新性的围手术期试验奠定了基础。因为根据手术时的应答及状况，也许还涉及到其他途径，如LAG-3，也许术后免疫治疗还有提升的空间。所有试验的数据都非常发人深省，需要进行更深入的思考。
徐嵩教授：随着越来越多的III期临床试验发布新数据，选择最佳治疗策略变得更加复杂，因为患者是个体化的。有些患者接受PD-1免疫联合化疗后反应非常好，但有些患者则并非如此。所以在临床实践中，如果有患者在PD-1单抗新辅助治疗后出现病理学完全缓解，您会选择在手术后继续给予辅助免疫治疗吗？
Vamsidhar Velcheti教授: 这非常复杂，有几个方面可能需要考虑。一些试验如亚洲的Neotorch和Keynote 671的数据仍然处于早期阶段，目前还没有看到完整数据。研究设定了一些探索性终点，如术后MRD状态和随时间变化的ctDNA动态，非常有意义。我认为这些因素在未来对于在围手术期中的探索非常有启发意义，尤其是在决定如何进行辅助治疗。关于如何选择，实际上目前还不需要做出这些决定，因为Keynote 671尚未获得FDA批准，但我可以分享在临床实践中我的处理。实际上，有一些接受新辅助checkmate 816治疗的患者出现了明显的病理学反应，但并非完全缓解。我认为这些患者应该进行更多的辅助治疗，他们可能会从中获益，但不幸的是，checkmate 816没有辅助治疗部分，保险公司不会批准给该患者进行辅助治疗。在临床试验数据中寻找最佳选择很容易，但在现实生活中实施却很难。
目前，我们还没有临床试验数据来指导决策，但一些检测显示MRD状态可能有助于预后判断。目前有很多数据研究显示MRD状态与预后和结果之间存在良好的相关性，也就是说，术后MRD+的患者往往预后不良，复发率较高。因此，它是一种预后标志物。但如果它是一个预后标志物，意味着复发和不良结果的机会较高，这并不一定意味着联合治疗会使情况变好。在这方面，我们需要临床试验数据，需要深思熟虑设计对临床实践具有启发意义的临床试验。
徐嵩教授: 在新辅助治疗方案中，PD-1单抗+化疗是被广泛接受的策略。然而，我们仍在探索无化疗的治疗策略。去年，一项II期研究报告了纳武利尤单抗联合relatlimab vs 纳武利尤单抗在新辅助免疫治疗中的数据（8500研究），MPR 相似。今年，他们进一步展示了非小细胞肺癌患者在术前PD-1和LAG-3抑制后的手术结果。您对这项试验以及在新辅助治疗中的无化疗策略方面，您有什么看法和建议？在中国也有一项研究使用PD-1单抗和抗血管生成抑制剂也可以达到很好的MPR。
Vamsidhar Velcheti教授：虽然临床数据显示是安全的，但我对于在新辅助治疗中添加VEGF抑制剂存在一些担忧，。NEOpredict研究的主要终点是术后能否切除肿瘤。结果显示，在添加LAG-3抑制剂（relatlimab）和PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）时，手术并发症的风险非常相似，且手术结果没有发现明显变化。但由于数据集较小，我们需要进一步的研究。尽管relatlimab似乎对疗效的提升比较温和，但该研究的重点在于添加relatlimab未增加手术风险或并发症。总的来说，这是一个有趣的研究，我认为relatlimab在新辅助领域可能有用。但问题是，目前没有较好的生物标志物来选择relatlimab治疗有效的患者。因此，我更倾向于认为relatlimab在辅助治疗中可能有帮助。虽然这仍然存在一些未解答的问题，但最重要的是，该研究未发现在新辅助治疗中使用relatlimab增加的任何安全信号，这也是该研究的主要终点。此外，存在一个长期的争议问题是免疫治疗如何影响手术的难易程度。有一些讨论表明免疫治疗可能会增加转化率，手术时间和住院时间延长等问题。但对于肿瘤学家而言，如果可以长期治愈更多的患者，即使他们在医院多呆一天，只要没有出现严重的并发症，那也可以接受。
徐嵩教授：作为一名外科医生，我认为在新辅助治疗中使用简单但高效的治疗方案至关重要。尽管报道了很多不同组合的试验，但有些试验我并不认可。即使它们的数据是积极的，我也不会在临床实践中使用，因为在我们提供更多治疗手段的同时，住院难度和并发症的发生率也必然会增加。我认为当前在新辅助免疫治疗方面，PD-1单抗联合化疗已成为标准治疗方法，虽然未来可能会有改变，但目前这是最好的方法。然而，我也想探索其他的治疗方法，比如寻找一种具有类似或可比的MPR但毒性更低且无化疗方案。目前，我认为使用PD-1单抗和抗血管生成抑制剂的联合治疗是有希望的。
NSCLC新辅助治疗优化，奥希替尼应该如何应用
徐嵩教授: ADURA研究是NSCLC新辅助治疗中第一个展示DFS益处的的3期靶向治疗研究。今年在ASCO会议上，它展示了在临床意义上和统计学上显著的OS获益，包括IB-IIIA期患者（OS风险比为0.89）。这可能进一步巩固了术后奥希替尼作为可切除EGFRm非小细胞肺癌IB-IIA期患者的标准治疗。然而，仍然有一些关于该研究的问题，例如治疗如何优化（最佳持续时间，是否仍需要化疗？），哪些人可能获益？是否需要新辅助奥希替尼？复发后会发生什么（仍对EGFR TKI敏感？耐药机制是什么？）
Vamsidhar Velcheti教授:ADURA研究迎来了备受期待的结果，其中主要终点是DFS，次要终点是OS。该研究获得了显著的DFS结果，基于其结果获得了FDA的批准。虽然有人对于DFS在辅助治疗中的作用提出了担忧，但在实践中，奥希替尼已经成为标准治疗方式，许多肿瘤学家仍然希望看到OS数据。OS表现（风险比0.49）令人欣喜，奥希替尼成为辅助治疗的标准方法结果较为明确。
然而，研究设计中有一小部分没有接受辅助化疗的患者也被允许参与，因此是否需要辅助化疗仍然是个重要问题。虽然一些患者没有接受辅助化疗，总体结果仍然不错，但除去淋巴结阴性者，如果不给予辅助化疗，可能会不安心。对于淋巴结阴性的患者，我们没有明确的证据表明辅助化疗对这些患者有益处。除此之，对于较小的I期肿瘤，我们可以考虑使用MRD监测相关病理风险特征来做出决策。目前针对此类肿瘤正在进行研究，我们很快就能获得更多的答案。
我认为奥希替尼新辅助治疗不是明智之选，在临床实践中，尚未有足够的数据来支持这样做，Neoadura试验将为我们提供更多信息。我们最不希望发生的就是患者接受了有治愈意图的治疗，但到最后却不能进行手术。尽管奥希替尼可能效果非常好，但手术才能够提高治愈的机会。归根结底，我们需要专注于安全地让患者接受手术。在某些情况下，例如存在大量淋巴结转移的III期患者，可能需要在手术前进行诱导治疗。但在这种情况下，可以始终给予化疗，新辅助化疗，然后进行手术，然后再次给予化疗。患者有EGFR突变，不应该接受免疫疗法。FDA的适应症标签并不排除EGFR患者，我认为这是错误的做法。这次ASCO会议上，有一项III期随机试验，研究EGFR突变患者在EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后使用Pembrolizumab联合化疗的，结果也是阴性的。EGFR突变的患者并未从免疫疗法中获益，即使在围手术期，也不应该使用免疫疗法。所以，在早期阶段检测EGFR突变非常重要，这点务必谨记。
至于复发后的处理，也是非常重要的问题。奥希替尼在最近一年才获得FDA的批准，因此还没有足够的数据来进行指导。但总的来说，我认为决策应该基于复发时肿瘤的情况。如果复发，比如说，在开始治疗后的五年内，也就是停止奥希替尼治疗后的两年内发生，那么EGFR常规突变的可能性很高，但目前还没有那么长期的数据。对我来说，指导原则是当发生复发时，进行活检，看看肿瘤的情况，是否存在C797S突变或MET扩增，我认为有很多新的、令人兴奋的临床试验指导如何管理这些患者，这完全取决于生物学，生物学是极其重要的。了解肿瘤的情况，再决定什么治疗方案。
徐嵩教授:对于I B期的患者，您会使用奥希替尼进行辅助治疗么，是否会先进行化疗？
Vamsidhar Velcheti教授:我不会用化疗，可能会考虑使用奥希替尼。即使对于III B期的患者，风险也是相当大的。
徐嵩教授:为什么ADURA对总生存有积极结果。因为在先前的辅助治疗试验中，他们使用第一代TKI，但并没有观察到总生存的益处。这是因为EFS转化为OS的获益，还是其他原因，比如奥希替尼能够降低或减少脑转移的发生率。您有何看法？
Vamsidhar Velcheti教授:之前有使用第一代TKI进行辅助治疗的试验，DFS表现良好但却没有转化为OS获益。奥希替尼是一种比第二代EGFR抑制剂更强效的EGFR抑制剂，并且耐受性更好。回顾之前的EGFR TKI，由于毒性原因有很多停药情况。耐受性在辅助治疗中非常重要，因为如果患者没有活动性疾病的情况下出现不耐受，就很可能停止治疗，缩短治疗时间。而ADURA取得良好结果的原因之一是奥希替尼非常耐受，患者能够更长时间地接受治疗。此外，如FLORA研究展现的那样，它具有穿透血脑屏障的能力，有着良好的中枢神经系统无进展生存，这也起了一定的作用。
小细胞肺癌：DLL-3，靶点新势力
徐嵩教授: 正如我们所知，大多数以DLL-3为靶点的小细胞肺癌（SCLC）临床试验均以失败告终。然而，今年一项关于DLL3/CD3双特异性抗体BI 764532的研究引起了我们的兴趣（8502）。对于接受二线及以上治疗的SCLC患者，其部分缓解率（PR）为26％，疾病控制率（DCR）为51％。由于治疗相关不良事件（TRAE）导致的药物停用率仅为4％。您认为这项试验是否有希望？
此外，帕博利珠单抗与化疗的3期KEYNOTE-604研究也报告了探索性生物标志物分析。该研究显示在广泛期SCLC患者中，肿瘤突变负荷（TMB）和SCLC亚型与pembro + EP组的OS无关。然而，在两个治疗组中，肿瘤中的T细胞炎性GEP（fGEP）与OS呈正相关。尽管如此，pembro + EP与对照组相比并没有额外的OS益处。您对SCLC免疫治疗生物标志物的探索有何看法？
Vamsidhar Velcheti教授:既往以DLL-3为靶点的研究结果差强人意，Rova-T是针对DLL-3的ADC（抗体药物偶联物），在初期研究中表现良好，但后续研究结果却是阴性的。新一代针对DLL-3的治疗方法采用了与以往不同的T细胞ADC，可以将DLL-3与CD-3结合。在小细胞肺癌中，DLL-3是一种有效的特异性靶点。现有数据显示，BI 764532表现出一些活性，呈现出良好的部分缓解率。除此之外，Tarlatamab等药物的作用机制与BI 764532相类似，也是DLL-3 T细胞接合剂，现正处于后期的临床试验中，去年ASCO会议也对该试验的数据进行了报告。因此，针对DLL-3的T细胞接合剂方面有许多令人兴奋的进展，但目前仍处于早期阶段。总体上小细胞肺癌是一种治愈难度较高的肿瘤，之前在DLL-3靶向药物方面的早期试验中有许多令人兴奋的成果，但III期试验结果却让人失望。Keynote 604的结果存在类似问题，可能只是统计上的偶然或未达到主要终点。需要注意的是，这并非意味着帕博利珠单抗无活性，而是与PD-1/PDL-1的作用于非小细胞肺癌不同，PD-1在小细胞肺癌的驱动意义相对较弱。小细胞肺癌的免疫景观非常复杂，存在明显的抗原快递损失和MHC快递递降低，多项研究表明，小细胞肺癌存在许多表观遗传机制，这些机制可能下调MHC并导致T细胞环境贫乏。在小细胞肺癌中，有更多的髓系细胞上调表达。虽然存在像Ruden博士描述的具有预后价值的T细胞炎性表型，但由于肿瘤中缺乏PD-1的参与，PD-1单抗的临床效果可能没那么明显。因此，回顾Caspian和IMPower试验的数据，PD-1单抗的益处非常有限，总生存时间仅增加了一到两个月，这说明了还存在其他机制参与其中。现在的主要挑战是选择何种生物标志物。
胸膜间皮瘤：治疗方案如何抉择？
徐嵩教授:今年在ASCO上，有两个试验吸引眼球，一个是对未经治疗的胸膜间皮瘤使用Pembrolizumab联合Cisplatin/Pemetrexed（CP）化疗，其总体生存期显著改善，毒副作用可耐受。此外，另一个COMFIRM试验证明在二线治疗中，化疗后单药Nivo优于维持。因此，这两种治疗可能在未来可以改变临床实践。此外，还有PD-1和CTLA-4抑制剂的联合用药方案。这些方案可能能改善胸膜间皮瘤患者的预后，但问题是如何选择患者。
Vamsidhar Velcheti教授:来自芝加哥大学的同行较好地总结了胸膜间皮瘤的异质性，从组织学、生物学和临床角度来看，患者群体非常异质化。广义上，胸膜间皮瘤可以分为上皮细胞型，肉瘤型和两相型。针对某些患者，化疗可能是可行的治疗方法，例如使用铂类双药，铂类/培美曲赛，以及在二线治疗中使用PD-1免疫疗法都是可以接受的。然而，设定临床试验的方式导致了非常杂乱的患者人群，特别是在亚洲，一些患者可能没有保险和经济资助，使治疗药物变得无法获得。在美国的情况也很不稳定，保险公司偶尔拒绝支付治疗费用，导致患者无法购买治疗药物，这就要特别关注治疗成本。治疗非常昂贵，所以在决定治疗方案和顺序时必须非常慎重。作者相信在实践过程中，我们都遇到过仅使用化疗药物就能够取得上皮细胞瘤患者非常好反应的情况。另外一个复杂的问题是，某些特定的临床试验使用铂类药物对照而非Bevacizumab对照，但Bevacizumab已被证明比铂类药效果更好。然而，也有一些患者对化疗没有良好的反应。事实上，像肉瘤这样更具免疫响应性的PDL-1高表达的肿瘤，化疗效果不佳，可能从一线更积极的双重免疫疗法中获益。我们在临床试验中做得并不好，因为无法确定不同亚组，并对胸膜间皮瘤患者进行真正的个性化治疗。实际上，应让医师提出最佳治疗方案，而不是仅根据设计精良的临床试验进行治疗指导。相较于几年前，医生面临更多的治疗选择，因此对于每个患者找出最适合的治疗方法非常具有挑战性。
总结
徐嵩教授：今天我们与Velcheti教授讨论了小细胞肺癌、非小细胞肺癌，以及间皮瘤的最新试验更新及研究进展。一些ASCO的研究令人印象非常深刻。随着治疗方案选择的增多，如何确保做出正确选择也变得越来越重要。因人制宜，个性化制定治疗策略才能使患者受益更多。
1.10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.8501 Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 8501-8501.
2.10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.8500 Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 8500-8500.
3.10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.8502 Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 8502-8502.
4.10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.8503 Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 8503-8503.
5.10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA8505 Journal of Clinical Oncology 41, no. 17_suppl (June 10, 2023) LBA8505-LBA8505.
6.10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.8506 Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 8506-8506.
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