2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国中部夏令时间（CDT）6月6日圆满落幕。今年的Plenary Session上，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Dr.Deb Schrag主导的PROSPECT试验最新结果一经公布便引发全球热议。
【肿瘤资讯】整理了Dr.Deb Schrag的讲课内容及Dr.Corrie Marijnen和陈功教授中外两位专家的点评内容，以飨读者（点击阅读原文，跳转PROSPECT全文）。
初衷：解决与患者切实相关的放疗毒性问题
2023年全球新诊断的直肠癌约80万例，其中，约1/2为局部进展期直肠癌（简称“局晚期直肠癌”）。局晚期直肠癌患者的盆腔局部复发率较高，而联合氟尿嘧啶或卡培他滨的盆腔放化疗可有效减少局部复发，因此，过去二十年以来，联合5氟尿嘧啶的新辅助盆腔放化疗（5FUCRT）是局晚期直肠癌患者的标准治疗方案。
PROSPECT试验的初衷是解决与患者息息相关的长期放疗毒性问题。局晚期直肠癌患者接受盆腔放化疗虽有效，但会带来长期毒性，包括肠道功能、膀胱功能及性功能受损，骨盆骨折和第二原发恶性肿瘤风险增加，骨髓储备受损，不孕症和过早绝经等；与此同时，＜50岁的直肠癌确诊患者逐渐增加，接受盆腔放化疗的患者数量亦随之增多。这意味着将有更多年轻患者需要忍受放疗相关毒性。因此，2011年左右，Dr.Deb Schrag等人提出了PROSEPCT试验的假说，即“局晚期直肠癌新辅助化疗联合选择性盆腔放化疗（5FUCRT）疗效不劣于常规盆腔放化疗”。
PROSEPCT试验自2012年至2018年开始招募患者，入组患者来自美国、加拿大和瑞士的264个中心。入组标准包括：cT2N+，cT3N-，cT3N+直肠癌患者；可接受放化疗；潜在可接受保留括约肌手术；排除标准包括：需行经腹会阴联合切除术（APR）；cT4肿瘤；≥4个盆腔淋巴结单个短径≥1cm。
这些患者按照1:1随机分配至接受5.5周的盆腔放化疗（对照组）或6个周期的FOLFOX放化疗（干预组）。随后，对照组患者接受TME，再行辅助化疗。干预组患者则在FOLFOX放化疗后重新评估分期，若肿瘤退缩≥20%，则可接受TME，再行辅助化疗；若肿瘤退缩＜20%或不能耐受，则仍需接受盆腔放化疗，再行TME和辅助化疗（图1）。
图1.PROSPECT的完整试验设计
PROSPECT试验的主要终点为无病生存期（DFS）；次要终点为局部复发、总生存期（OS）、R0切除、病理学完全缓解（pCR）、毒性和不良事件、生活质量（QoL）。
结果：FOLFOX放化疗的DFS非劣效，OS、局部复发等效
2012年6月~2018年12月，1194例患者接受随机化，1128例患者开始按方案接受分配治疗。中位年龄57岁，34.5%为女性，61.9%患者临床淋巴结阳性。227例事件发生、中位随访58个月后进行DFS分析。患者的基线水平如下（表1）。
表1.PROSPECT试验患者的基线水平
在DFS方面，干预组患者的5年DFS率为80.8%，而对照组患者的5年DFS率为78.6%。干预组患者的DFS非劣效于对照组（HR 0.92；90.2% CI 0.74-1.14；非劣效性P=0.005）。
图2.DFS结果
在避免局部复发方面，干预组患者的5年局部复发率为98.2%，对照组患者的5年局部复发率为98.4%。两个治疗组患者局部复发率(HR 1.18；95% CI 0.44-3.16)相似。
图3.局部复发率结果
图4.OS结果
在OS方面，干预组患者的5年OS率为89.5%，对照组患者的5年OS率为90.2%（HR 1.04）。两个治疗组患者的OS率（HR 1.04；95% CI 0.74-1.44）相似。
在外科及病理学终点方面，干预组患者的R0切除率为99%，而对照组为97%；干预组患者的低位前切除综合征发生率为98%，对照组为98%；干预组与对照组患者的pCR率分别为22%和24%，切缘阳性率分别为1.2%和1.5%。
表2.外科及病理学终点
在辅助治疗及治疗持续时间方面，干预组患者接受术后辅助治疗的比例为82%，对照组为83%；干预组和对照组患者自随机分组到术后最后一次给药的中位持续时间分别为35周和37周。
表3.辅助治疗及治疗持续时间
除此之外，仍有9%（53/585）的干预组患者接受了新辅助盆腔放化疗，原因是FOLFOX放化疗后对于这些患者进行再分级显示其临床缓解＜20%，或是这些患者不能耐受为期至少5个周期的FOLFOX治疗。
表4.临床医生报告的毒性
在临床医生报告的毒性方面，≥3级新辅助治疗期间不良事件在干预组和对照组的发生率分别为41%和23%；≥3级辅助治疗期间不良事件在干预组和对照组的发生率分别为25%和39%。
表5.新辅助治疗期间患者报告的不良事件
新辅助治疗期间，在患者报告的不良事件方面，干预组最为常见的不良事件为衰弱（42%）、便秘（27%）、食欲下降（22%）、疼痛（22%）、恶心（21%）和神经病变（19%）；对照组则为腹泻（20%）、衰弱（20%）和疼痛（18%）。随访12个月时，在患者报告的严重不良事件方面，干预组最为常见的是疼痛（5%）；对照组最为常见的神经病变（8%）和衰弱（7%）。
表6.12月时患者报告的不良事件
图7.生活质量结果
在生活质量（QoL）方面，两个治疗组之间无显著差异；而干预组患者的肠道功能及性功能优于对照组。
该试验具有一定局限性：首先，试验排除了高危局晚期直肠癌患者，例如远处转移、T4肿瘤及多发淋巴结受累的患者；其次，并非所有患者均接收MRI扫描；最后，对于某些患者仍不能排除存在过度治疗的现象。
值得注意的是，PROSPECT试验开展的同时，局晚期直肠癌领域已涌现出许多新的治疗方法，包括疗程更短的FOLFOX辅助化疗、疗程更短的放疗、全程新辅助治疗（TNT）、非手术管理（NOM）、针对MSI-H人群的免疫治疗等。
总而言之，PROSPECT试验得出结论：新辅助FOLFOX联合选择性盆腔放化疗对于CT2N+,CT3N-,cT3N+直肠癌患者来说是安全且有效的治疗选择。
点评：PROSPECT将改变临床实践
专家介绍
Corrie Marijnen于1994年在莱顿学术医院开始了作为放射肿瘤学家的培训。在住院期间，开始攻读博士学位，并于2002年以优异成绩获得博士学位。在 Antoni van Leeuwenhoekhospital/国家癌症研究所工作了4年后，成为LUMC 放射治疗系主任。自2015年起，担任代尔夫特 Reinier de Graaf 医院放疗科主任。密切参与 HollandPTC，这是 LUMC、ErasmusMC 和 TU Delft 的联合质子设施，首位患者将于2018年接受治疗，于2016年被任命为 Medical Delta教授。
荷兰癌症研究所放疗学家Dr.Corrie Marijnen：PROSPECT是一项出色的试验，研究者在5年内招募了超过1100例的患者；同时，该试验真正采用了PRO-CTCAE（一种基于患者报告结果的测量系统）；再者，这是在选择性全程新辅助治疗中的首次探索；该试验填补了直肠癌治疗领域的又一缺口。
与PROSPECT类似、均是探究局晚期直肠癌领域的两项试验：FOWARC试验和PRODIGE 23试验均入组了相较于PROSPECT更晚期的患者。FOWARC试验聚焦于强化术前化疗，而PRODIGE 23试验则聚焦于评估全程新辅助治疗。
FOLFOX放化疗（10%选择性CRT）+TME+术后FOLFOX化疗可取代中/高位直肠肿瘤的标准新辅助盆腔放化疗，这一方案最显著的优点即为可减少长期放疗的相关毒性。在未来，局晚期直肠癌患者将具有更多、更为个性化的治疗选择；育龄期女性可选择PROSPECT试验中的干预组治疗方法；老年患者可考虑短程放疗。
专家介绍
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长
常务理事亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员.
广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员
2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
CSCO结直肠癌专委会常委
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员
胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国研究型医院协会肿瘤MDT专委会副主任委员
国际肝胆胰协会转移性肝癌专委会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
美国临床肿瘤学会（ASCO ）会员
广东省大肠癌专业委员会常委
欧洲肿瘤学会（ESMO）会员
《NCCN直肠癌指南》中文版（人民卫生出版社出版）副主译
《中外胃肠外科杂志》编委
《癌症》、《中华医学》杂志英文版、《中华肿瘤杂志》特约审稿专家
Annals of Oncology杂志结直肠癌中文版编委
The Oncologist杂志中文版编委。
杂志发表：《新英格兰医学杂志》中文版《医学前沿》特约述评专家及编辑委员会委员第一或通讯作者发表论文30余篇，SCI收录17篇，包括Dis colon & rectum, J Cancer Res Clin Oncol, Ann Oncol, Int J Colorectal Dis, BMC Cancer, British J Cancer, Plos ONE，Chinese Journal of Cancer，Scientific Report、Japanese Journal of Clinical Oncology、中华医学杂志等。
中山大学肿瘤防治中心结直肠外科陈功教授：局部进展期结直肠癌（LARC）的新辅助治疗依然是研究进展的热点领域，今年最大的看点就是北美的PROSPECT研究（非T4非N2的中高位LARC术前单纯新辅助化疗）入选了全体大会的LBA2，看来结果是阳性的，也要改变全球LARC的术前治疗格局：符合PROSPECT研究入组标准的局晚直肠癌，将由单纯新辅助化疗来取代“三明治”式的同步放化疗，这对外科来说将是一个巨大的福音，可以避免了放射治疗对手术并发症、患者盆底功能带来的负面影响。
PROSPECT研究对业界的影响有点类似于2017年的IDEA研究，挑战和改变了过去十几年来的传统治疗标准，虽然在业界看来，这个结果早已是意料之中的事，比如近几年来我国中山大学附属第六医院的FOWARC以及我们中肿丁培荣教授的CONVERT研究，都已经显示出类似的趋势：低危的LARC术前治疗是可以豁免放疗而用单纯化疗替代的。该领域全球最重要的PROSPECT研究的问世，即将开启LARC治疗新篇章。
几年前我个人就预测过未来盆腔放射治疗在局晚直肠癌术前治疗的地位将逐步下降：主要用于那些有保肛风险（比如肿瘤下缘位于腹膜反折以下）或MRF阳性（T4b）或LLNM（+）者。现在看来，这一步正在慢慢实现。
1.DOI: 10.1056/NEJMoa2303269
2.PRESENTED BY:Corrie Marijnen: Discussant PROSPECT trial
3.https://mp.weixin.qq.com/s/amcBMgWT8b6UwFYykuNKUA
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid
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