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罕见靶点大查房第四期 | 云端相聚，共探NSCLC少见/罕见靶点前沿进展

2023年06月14日

来源：肿瘤资讯

随着医学的不断发展、分子检测技术的不断成熟，越来越多的少见/罕见靶点被发现，精准检测指导下的精准治疗为基因突变阳性患者带来了显著的临床获益。但临床对少见/罕见靶点的认识、把握程度参差不齐，可能导致患者错失这一有效治疗手段。

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2022年1月，由江苏省肿瘤医院沈波教授组织牵头的“东部肿瘤罕见突变联盟”正式成立，旨在搭建罕见突变交流平台，传递前沿资讯，加大对基层医生的培训和对患者宣导的力度，加强临床对少见/罕见靶点的重视程度，助力临床研究及诊疗。2023年6月13日，由“联盟”发起的“罕见靶点大查房第四期·6月NSCLC少见靶点新进展”会议于线上召开，多位领域内专家学者共聚云端，一起探索非小细胞肺癌（NSCLC）少见/罕见靶点治疗未来。在此，【肿瘤资讯】特别整理会议主要内容，以飨读者。

本次大会由江苏省肿瘤医院沈波教授、江苏省人民医院郭人花教授担任大会主席。两位专家首先在致辞中表达了对与会专家、学者的热烈欢迎及诚挚感谢。虽然罕见靶点的发生率较低，但我国癌症患者基数比较大，整体而言，“罕见”也是“常见”。精准靶向治疗可以为患者带来诸多获益，相信通过对少见/罕见靶点的学习、讨论可以让大家收获满满。

会议上半场由南京医科大学第二附属医院王朝霞教授主持。

排兵布阵，为亚裔ALK阳性NSCLC带来更多获益

徐州市中心医院王翔教授带来了“亚裔ALK阳性患者一线研究进展及治疗策略展望”的主题汇报。虽然ALK基因突变在肺癌中的发生率为5%~7%，但我国肺癌患者人数众多，每年约有2万新发ALK阳性肺癌患者。ALK基因突变又被称为“钻石突变”，一方面是因为ALK基因突变的发生率相对较低，另一方面是因为ALK-TKIs靶向治疗极大地延长了患者的中位总生存期，使此类患者率先进入慢病管理时代。那么，在ALK-TKIs“三代同堂”、ALK阳性NSCLC患者长生存的情况下，临床应该如何选择最佳一线治疗呢？

在亚裔人群中，阿来替尼显示出优越的生存获益。ALESIA研究结果显示，阿来替尼治疗意向治疗（ITT）人群的中位无进展生存期（mPFS）达41.6个月，ORR高达91%，成为目前唯一在两项三期RCT中均显示OS获益的ALK-TKI（截止日期：2022年12月7日）。此外，安全性和耐药后治疗方案成为临床选择的考虑重点。相比而言，阿来替尼是目前唯一在临床研究中3-4级不良反应（AE）发生率低于克唑替尼的ALK-TKI，且与其他基础疾病药物合用时更为安全。目前三代ALK-TKI耐药后治疗还有待探索，“2+3”方案为ALK阳性NSCLC患者长生存奠定了基础。基于阿来替尼优异的疗效和良好的安全性，多部国内外指南均推荐阿来替尼作为ALK阳性NSCLC一线治疗的优选方案。且阿来替尼在亚裔人群中疗效更优异和不良反应更少且更可控，使其成为中国患者的一线优选药物。

日新月异，少见/罕见靶点治疗选择增多

南京市第一医院魏晓为教授分享了2023 ELCC & AACR中公布的少见靶点最新治疗进展。既往临床对于少见/罕见靶点缺乏有效治疗手段，但随着临床技术的进步、药物研发的进展、基因分析的深入，临床对于大量的少见/罕见靶点给予了更多的关注，特别是近年来NSCLC少见/罕见靶点新药呈井喷状态。

对于ALK阳性晚期NSCLC，阿来替尼凭借其疗效与安全性，成为晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗优选，国内外真实世界研究也显示，阿来替尼序贯洛拉替尼的“2+3”方案成为患者的最常见选择；第四代ALK-TKI NVL-655治疗ALK G1202R突变初显活性，为“2+X”方案注入更多选择，前景可期。
对于ROS1融合阳性晚期NSCLC，恩曲替尼的上市开启中国ROS1阳性NSCLC一线治疗的新篇章；二代ROS1-TKI Taletrectinib 研究数据更新，在包括TKI初治和克唑替尼经治患者中均显示出较高且持久的ORR和较长的PFS；且二代ROS1-TKI中观察到对继发性耐药突变(如G2023R)的活性，有望助力ROS1融合阳性患者实现精准全程管理。
对于NTRK融合阳性晚期NSCLC，国内外权威指南一致推荐恩曲替尼/拉罗替尼为一线治疗方案，其中拉罗替尼治疗NTRK融合阳性NSCLC的ORR达83%，恩曲替尼治疗NTRK-fp NSCLC伴CNS转移患者疗效优秀；新一代 NTRK-TKIs 临床试验正在积极探索中，未来有望有效解决耐药问题。
对于KRASG12C突变晚期NSCLC，国内外权威指南一致推荐Sotorasib用于KRASG12C突变NSCLC的后线治疗，但其总生存期（mOS为9.5个月）仍有待进一步改善；KRYSTAL-1研究探索性分析提示，ctDNA的动态变化和adagrasib的疗效具有潜在相关性，可能有助于临床医生监测患者对治疗的反应。
对于RET融合阳性晚期NSCLC，MAIC评估显示，塞普替尼和普拉替尼在未经治疗的RET融合阳性患者中疗效相似；但对于铂类经治患者，塞普替尼疗效更优；且塞普替尼安全性更佳。新型RET-TKI HS-10365在RET融合阳性NSCLC患者中显示出可控的安全性和良好的动力学特性以及抗肿瘤活性，有望为RET融合阳性患者带来更多治疗选择。

会议下半场由江苏省肿瘤医院蒋峰教授主持。

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聚焦CSCO，指导中国NSCLC少见/罕见靶点临床诊疗

连云港市第一人民医院吉亚君教授详细分享了2023年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中对NSCLC少见靶点诊疗的更新。分子分型检测对于少见靶点治疗决策的指导意义重大，指南仍推荐二代测序（NGS）检测为主，其中BRAF V600突变和NTRK融合基因检测由Ⅱ级推荐上调至Ⅰ级推荐；若肿瘤标本无法获取或量少无法检测时，可采用外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）检测；除了基于DNA的NGS检测外，临床也推荐基于RNA的NGS检测，以全面检测基因融合/重排，提高少见/罕见靶点的检出率，以更好地帮助医生进行临床诊断及治疗。

治疗方面，对于ALK阳性NSCLC，I级推荐药物已增至6种，新增布格替尼、洛拉替尼和恩沙替尼为一线治疗 I 级推荐方案，但阿来替尼目前仍是唯一优先推荐，可见其临床疗效和安全性优势；对于ROS1融合阳性NSCLC，恩曲替尼一线治疗由Ⅲ级推荐上升为I级推荐方案；对于Ⅳ期BRAF V600E突变NSCLC，“达拉非尼＋曲美替尼”一线治疗由Ⅱ级推荐升至Ⅰ级推荐；对于Ⅳ期NTRK融合阳性NSCLC，恩曲替尼、拉罗替尼一线治疗由Ⅲ级推荐升至Ⅰ级推荐；对于Ⅳ期RET融合阳性NSCLC，赛普替尼一线治疗由Ⅲ级推荐升至Ⅰ级推荐，并新增普拉替尼作为一线治疗的Ⅱ级推荐。

未来可期，新一代TKI具有潜在脑保护作用

江苏省肿瘤医院彭伟教授聚焦恩曲替尼在ROS1融合阳性NSCLC脑保护与脑转移治疗方面的疗效进行了深入的分享。脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，肺癌脑转移占全部脑转移患者的50%以上，且驱动基因阳性患者的脑转移发生率更高，严重影响患者的生活质量，威胁患者的生存。随着肺癌逐渐步入慢病化治疗，脑转移越来越被临床重视，脑转移患者已被作为一个独立的研究群体，入组和疗效评价标准也逐步走向规范化。晚期NSCLC脑转移患者的生存获益也得到逐步改善，特别是靶向治疗通过脑保护及脑转移治疗推动了驱动基因阳性脑转移NSCLC患者OS的飞跃。如新一代ROS1-TKI恩曲替尼的血脑屏障透过率高，确保了药物的CNS暴露量，具有更加明显的颅内抗肿瘤优势。在基线无脑转移的ROS1融合阳性NSCLC患者中，经恩曲替尼治疗12个月后，仅1%的患者发生颅内转移，mPFS达25.2个月；在基线CNS转移的晚期/转移性 ROS1融合阳性NSCLC患者中亦展现了强效的颅内活性。基于恩曲替尼的优秀入脑疗效，多个国际权威指南推荐恩曲替尼作为ROS1融合阳性NSCLC的一线治疗优选。

整体而言，新一代TKIs在驱动基因阳性NSCLC患者中具有强效且持久的总体和颅内疗效。ESMO指南推荐：对于可检测致癌驱动基因和临床无症状的脑转移患者，新一代TKIs可控制脑部病灶并延迟颅脑放疗[Ⅱ，A]；在无症状的CNS转移患者中，由于颅内反应和颅外反应类似，应考虑全身治疗，延迟放疗[Ⅱ，B]。当然，脑转移的“早诊早治”仍存在挑战，治疗亦难度较大，亟需长期、有效、耐受性良好的脑保护策略，新一代TKI脑保护的模式探索方兴未艾。

讨论环节中，南京市第二医院王清波教授、镇江市妇幼保健院黄华教授、南京江北人民医院封革教授、淮安市肿瘤医院赵坤教授、张家港市第一人民医院左云教授、无锡市第二人民医院缪建华教授聚焦我国临床少见/罕见靶点治疗现状及难点，与各位讲者进行了广泛而深入的探讨，进一步加深了临床对少见/罕见靶点的认识及对前沿进展的把握。

至此，本次大会在各位专家、学者的热烈讨论中迎来尾声。通过专家们的精彩分享与思维碰撞，不仅为少见/罕见靶点的临床诊疗带来了更多思考，而且能够更好地指导、规范临床诊疗过程，希望能够为更多患者带来更佳临床获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-lynn