HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗发展历经百年，从最初的去势手术发展到多种内分泌治疗药物，再到靶向药物的不断推陈出新，为此类乳腺癌患者带来了更长生存期及更高生活质量。伴随着临床研究进展，国内外临床实践指南也更至最新版，其中激素受体阳性（HR+）乳腺癌部分的更新内容再次引起广泛关注。基于此，【肿瘤资讯】特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授与读者分享指南更新的重点内容，并围绕今年ASCO大会的最新进展，谈一谈HR+晚期乳腺癌患者内分泌治疗的排兵布阵，以及氟维司群在其中的治疗价值。
西安交通大学第一附属医院癌症中心主任
精准研究中心主任 肿瘤学系副主任
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员
陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者
陕西省五一巾帼标兵
发表论文50余篇，SCI收录47篇
主持国家自然科学基金面上项目4项
获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项
乳腺癌治疗新方向：
指南续谱，个体化与分层精准施策
杨谨教授：中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）诊疗指南[1]和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南[2]等，根据每年的最新临床研究成果与专家共识制定，为广大临床医生治疗决策提供参考和依据。鉴于国内外新的循证医学证据和CDK4/6抑制剂可及性，2023版CSCO BC指南[1]中，HR+绝经后晚期内分泌解救治疗部分分为“未经内分泌治疗”“TAM 治疗失败”“NSAI 治疗失败”“SAI 治疗失败”和“CDK4/6抑制剂治疗失败”分层。其中，无论患者是否未经内分泌治疗或治疗失败，CDK4/6抑制剂皆为I级推荐。
值得一提的是，在“NSAI 治疗失败”“SAI 治疗失败”分层，CDK4/6抑制剂（哌柏西利、阿贝西利、达尔西利）都给予了1A级证据级别的推荐，且联合治疗药物为氟维司群。在Ⅱ级推荐中，对于SAI治疗失败的人群，新增氟维司群+瑞波西利（1B），氟维司群+依维莫司（2A）（图1）。
图1 2023 CSCO BC指南
同样，在2023年最新版NCCN指南[2]中，对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一线证据级别包括CDK4/6抑制剂（瑞波西利、阿贝西利、哌柏西利）联合氟维司群。因此，无论国际还是国内，对于HR+绝经后乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗均被推荐为一线标准治疗（图2）。
图2 2023 V4版NCCN乳腺癌指南
总之，2023 CSCO BC指南分层更为细致，强调对既往接受过NSAI、SAI辅助治疗失败的患者，CDK4/6抑制剂联合氟维司群的推荐级别更高。
氟维司群：
CDK4/6抑制剂时代下的内分泌治疗伴侣
杨谨教授：如上述所提到的，依据2023 CSCO BC指南推荐，对于早期辅助AI（包括NSAI和SAI）复发或进展之后的绝经后HR+乳腺癌患者，可在一线采用氟维司群+CDK4/6抑制剂治疗，并且是唯一的 I 级推荐。
氟维司群可使雌激素受体上的转录活性区域AF1和AF2均失活，加速雌激素受体的降解和功能丧失，最终阻止或延缓内分泌治疗的耐药[3]。经典的PADA-1临床研究[4]显示，AI治疗进展的部分患者可能存在ESR1突变，这项转化研究试图回答的问题是，一旦发生ESR1突变，是否应尽早转至氟维司群治疗？该临床研究结果阳性，一线AI+哌柏西利治疗中出现ESR1突变立即换用氟维司群PFS可翻倍，提升6.2个月（图3）；即在CDK4/6抑制剂联合AI治疗过程中，动态监测ESR1突变，如果在疾病进展前检测到ESR1阳性，应换用氟维司群。此外，也说明对于曾接受过AI治疗的患者，ESR1突变可能导致传统抗AI治疗耐药，这也是目前国内上市的4种CDK4/6抑制剂均可与氟维司群联用的原因。
图3 PADA-1研究中位PFS
此外，MONALEESA-3临床研究[5]也非常经典，该研究纳入一线和二线治疗各50%的混杂人群，瑞波西利联合氟维司群组与氟维司群单药组相比，获得了HR+/HER2-晚期乳腺癌迄今为止最长的PFS(33.6个月)和OS(67.6个月)（图4）。同样，在内分泌治疗耐药人群，MONARCH-2[6]、MONALEESA-3[5]和国内的DAWNA-1临床研究[7]均与氟维司群联合，也获得显著的PFS改善，尤其MONARCH-2研究，无论是原发耐药还是继发性耐药人群，均获得显著PFS提高。上述三项研究在辅助AI治疗进展的亚组人群均显示一致获益（图5、6）。
图4 MONALEESA-3研究中位PFS和中位OS
图5 MONARCH-2研究中位PFS和中位OS
图6 DAWNA-1研究中位PFS
所以，在HR+/HER2-乳腺癌的治疗药物选择过程中，医生需要考虑患者对AI治疗的敏感性，并考虑其疾病无进展期。在这一前提下，可以看到，CDK4/6抑制剂联合氟维司群一线治疗可以显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌的生存期。目前，联合用药的选择和研究依据也越来越丰富，在一定程度上表明，对于早期接受过AI治疗的患者，尤其是AI耐药人群，氟维司群+CDK4/6抑制剂可作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准治疗。
总而言之，氟维司群作为新兴雌激素受体下调剂，有其良好的安全性和耐受性，在CDK4/6抑制剂时代，它是HR+/HER2-晚期乳腺癌良好的内分泌治疗伴侣。
联手增效，提高生存：
氟维司群联合靶向治疗药物应用前景广阔
杨谨教授：内分泌治疗已有百年历史，各种内分泌治疗药物不断更新，包括新的雌激素受体下调剂(如ARV-471)。内分泌治疗与其他治疗手段(如靶向治疗、免疫治疗)的联合，将进一步提高患者的治疗效果和生存期。
氟维司群是目前内分泌治疗代表性药物，在HR+乳腺癌治疗中应用前景广阔。许多临床研究已证实，氟维司群联合CDK4/6抑制剂作为AI耐药的HR+/HER2-乳腺癌患者一线治疗，具有显著疗效和安全性，并获得国内外指南I级推荐。此外，氟维司群联合方案广泛，还可以与化疗、PI3Ki、AKTi、mTORi、HDACi广泛联合。例如，氟维司群与PI3Ki Alpelisib联合的SOLAR-1研究、BYLieve研究；与AKTi Capivasertib联合的FAKTION研究、CAPItello系列研究，与mTORi 依维莫司联合的PrECOG0102研究；与HDACi 西达本胺联合的2000例真实世界研究，展现出氟维司群通过和不同的逆转内分泌治疗耐药的靶向治疗药物联合，仍然可以取得非常好的疗效，为后续的学术研究与临床治疗提供更丰富的机会。
在今年的ESMO BC大会上，CAPItello-291研究公布了最新亚组数据[8]。该研究纳入708例绝经前/绝经后女性及男性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按照1:1随机分配至Capivasertib+氟维司群组（355例）和安慰剂+氟维司群组（353例）接受治疗。在CDK4/6抑制剂经治人群中，Capivasertib+氟维司群相对于安慰剂+氟维司群的PFS显著延长 (5.5个月 vs 2.6个月；HR=0.59，95%CI 0.48-0.72) ；在晚期阶段接受过化疗的患者中，Capivasertib+氟维司群组的PFS也显著延长 (3.8个月 vs 2.1个月；HR=0.55，95%CI 0.36-0.82) ；伴有肝转移亚组中，Capivasertib+氟维司群组相较安慰剂组的PFS延长1.9个月(HR=0.61，95%CI 0.48-0.78) 。可见对于CDK4/6抑制剂经治、肝转移亚组以及化疗经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Capivasertib+氟维司群均能显著改善mPFS（图7、8、9）。
图7 总体人群中CDK4/6抑制剂是否经治亚组的PFS
图8 总体人群中晚期阶段是否接受过化疗亚组的PFS
图9 总体人群中是否伴有肝转移亚组的PFS
不仅如此，本次大会还公布了CAPItello-292研究数据[9]，该研究旨在探Capivasertib+哌柏西利+氟维司群三联方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，结果显示该三联方案可耐受，剂量水平之间无明显安全性差异，为进一步丰富HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗策略提供了重要思路（图10）。
图10 接受三联方案治疗的肿瘤缓解情况
此外，我们知道作为雌激素受体下调剂，氟维司群是肌肉注射剂型，在此基础上发展而来的口服SERD药物也在如火如荼开发中，包括国际上领先的Elacestrant已经取得了阳性结果，而且获得美国FDA批准，在CDK4/6抑制剂进展人群治疗中是重要的靶点。另外，其他口服SERD药物如Giredestrant还在临床研究开展阶段，我们期待新型的口服药物进一步提高患者的治疗依从性和便捷性。
随着氟维司群在临床实践中进一步广泛应用，必定会为患者提供更多疗效确切的治疗方案。除HR+/HER2-晚期乳腺癌外，HR+/HER2+乳腺癌(三阳性)相关研究[10]显示，阿贝西利联合氟维司群再联合曲妥珠单抗也可获得统计学意义上的PFS改善（图11）。所以，我们可以看到，在内分泌治疗领域，不论HR+/HER2-或HR+/HER2+患者，以氟维司群为基础的联合治疗方案助力患者长期生存获益已成全球共识。
图11 A组与C组（A）和B组与C组（B）的PFSKaplan-Meier估计值
因此，氟维司群是HR+乳腺癌内分泌治疗非常关键的一种药物，发挥着重要作用。我们也期待更多新型靶向治疗药物的开发，以及氟维司群新剂型和新配方的研发。
HR+晚期乳腺癌重磅研究进展，重塑治疗格局
杨谨教授：目前，HR+晚期乳腺癌已进入内分泌与CDK4/6抑制剂治疗时代，既往我们更多关注绝经后患者治疗，而随着DAWNA-2研究结果的公布，以及今年瑞波西利在中国上市，CDK4/6抑制剂又添新成员，对于绝经前/围绝经期患者治疗同样引起了临床医生广泛的关注，国内外指南也一致推荐内分泌+CDK4/6抑制剂+OFS治疗此类患者，而氟维司群是常用的内分泌治疗药物之一。之后，RIGHT Choice研究[11]又进一步扩大了HR+晚期乳腺癌内分泌治疗的目标人群，即使患者伴有内脏危象，也可首选内分泌+CDK4/6抑制剂，而非化疗。今年ASCO会议公布了该研究40岁以下亚组数据，对更年轻、化疗效果较差的高危人群，瑞波西利联合内分泌治疗PFS优势更加明显。这在一定程度上拓展CDK4/6抑制剂适用人群，突破内脏转移治疗障碍，但需更多III期临床研究对此进行验证。
另一个横亘在临床上的一大问题是，CDK4/6抑制剂治疗进展后如何选择？后CDK4/6抑制剂后治疗时代，尚无标准治疗方案，这也是CSCO BC指南将CDK4/6抑制剂治疗进展人群单独分层的重要原因。MAINTAIN研究[12]是首个CDK4/6抑制剂治疗进展后再挑战研究，显示CDK4/6抑制剂进展后更换非交叉耐药内分泌治疗药物（如氟维司群）可在一定程度上改善患者PFS，这也是CDK4/6抑制剂跨线治疗成功案例。然而，随后的PACE研究[13]，以及今年ASCO大会上公布的PALMIRA研究[14]显示了阴性结果，因此，CDK4/6抑制剂跨线再挑战还需更多循证医学证据支持 。
目前更多阳性结果来自PAM通路相关抑制剂，如PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群或AKT抑制剂联合氟维司群。这说明CDK4/6抑制剂治疗进展人群，可能从PAM通路活化检测获得益处，从而选择精准治疗方案。另外，HER2低表达人群可从ADC药物DS-8201获益，DB-04研究[15]显示PFS和OS显著改善，为CDK4/6抑制剂治疗进展HER2低表达人群使用DS-8201提供循证医学证据。此外，新型口服SERD药物（如Elacestrant）相关研究显示，对ESR1突变人群PFS显著改善，提示ESR1突变人群更可能从此类SERD药物中获益。
这些药物为CDK4/6抑制剂治疗进展人群提供不同治疗模式选择，但孰优尚需更多循证医学证据确证。今年在ASCO会议上公布的一项SONIA研究[16]，入组人群中一组为NSAI联合CDK4/6抑制剂治疗，进展后更换氟维司群；另一组单纯NSAI治疗，进展后联合CDK4/6抑制剂与氟维司群。两组PFS虽然有延长，但是并未达到明显差异；OS分别是45.9个月和53.7个月，也并未达到统计学意义的显著差异（图12、13）。这提示我们，HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗敏感人群一线治疗未必必须选择CDK4/6抑制剂，该研究也在一定程度上显示，联合CDK4/6抑制剂治疗进展后换用氟维司群也是一种选择。
图12 一线CDK4/6抑制剂和二线CDK4/6抑制剂治疗的PFS2
图13 一线CDK4/6抑制剂和二线CDK4/6抑制剂治疗的OS
因此，所以对于内分泌治疗进展的人群，我们要判断患者是否对传统内分泌治疗耐药，还是对CDK4/6抑制剂耐药，在此基础上，选择更加精准的靶向和内分泌治疗药物。同时，还需判断是否仍依赖雌激素受体通路，如果不依赖，化疗和ADC可能是更佳选择。相信未来HR+乳腺癌的治疗将是与内分泌为基础的联合治疗深度融合，进一步提高患者的疗效。
随着科学技术的发展，大数据和人工智能的应用也将推动临床实践，对于CDK4/6抑制剂治疗进展人群，需要更精细化的分层进行个体化精准治疗。目前我们仍需要围绕氟维司群等内分泌治疗药物来进行多元选择，同时进一步开发新型制剂和新型配方来进一步提高患者的依从性和生活质量。
总之，回顾HR+/HER2-乳腺癌治疗变迁，内分泌治疗药物不断更新换代，但以氟维司群为代表的内分泌治疗药物在各治疗线数仍发挥重要作用。因其安全性和耐受性优异，成为HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向联合内分泌治疗的优选方案，不断提高患者生存期和生活质量。行而不辍，未来可期。
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