一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如期而至，于当地时间6月2-6日在美国芝加哥以线上线下结合形式召开。今年大会主题为“与患者合作：癌症治疗与研究的基石”。围绕该主题，大会汇聚了全球肿瘤学界专家学者，传递最新研究进展，共议未来探索方向。
会上，以转移性非小细胞肺癌（NSCLC）为研究对象的多项研究闪亮登场，多元化治疗模式再攀高峰。为更深入了解本次大会公布的重磅内容及其为后续临床实践所带来的意义，【肿瘤资讯】特邀巴西巴伊亚州和圣伊萨贝尔医院Clarissa Mathias教授和福建省肿瘤医院林根教授共聚云端，展开转移性NSCLC巅峰对谈！
梳理ASCO前沿临床试验，展观转移性NSCLC联合治疗新飞跃
Clarissa Mathias 教授：首先，我迫不及待想同各位分享的是本次ASCO口头摘要专场报告的KEYNOTE-671研究。该试验是一项评估帕博利珠单抗作为NSCLC新辅助/辅助治疗方案的疗效的随机、双盲、Ⅲ期临床试验。此前，帕博利珠单抗已显示出其单药及辅助治疗在早期NSCLC中的疗效，并且已经联合化疗用于转移性疾病，该项研究在术前铂类化疗基础上添加帕博利珠单抗/安慰剂作为新辅助治疗，术后采用帕博利珠单抗/安慰剂作为的辅助治疗，分析了围术期全程免疫治疗对NSCLC的疗效。本次ASCO大会上汇报了Ⅲ期KEYNOTE-671研究IA1分析结果。研究纳入ECOG PS 0-1分的Ⅱ、ⅢA或ⅢB（N2）可切除NSCLC患者，双重主要终点为意向治疗人群（ITT）的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。结果表明，在25.2个月的中位随访时间内，帕博利珠单抗作为可切除Ⅱ-ⅢB（N2）期NSCLC新辅助/辅助治疗方案（三明治模式），可显著降低疾病复发、进展或死亡风险42%（HR=0.58 [95%CI, 0.46-0.72]；P<0.0001）。OS是KEYNOTE-671研究的另一个主要终点，也是当前唯一一个以OS为主要研究终点的围手术期免疫治疗Ⅲ期临床研究。与安慰剂组方案相比，帕博利珠单抗组显示出良好的OS改善趋势（HR=0.73 [95% CI, 0.54-0.99], P=0.02124）。关键次要终点病理学完全缓解率（pCR）和主要病理学缓解率（mPR）结果表明，帕博利珠单抗组较安慰剂组均显著改善pPR和mCR（P<0.00001）。此外，根据mPR和pCR进行的EFS探索性分析显示，无论患者是否达到mPR或pCR，EFS均获益，但达到者的EFS HR更低，获益更多。
另一项值得关注的是由北京协和医院王孟昭教授报告的WU-KONG6关键性临床研究结果。WU-KONG6研究旨在评估Sunvozertinib单药对于含铂化疗失败的、携带EGFR ex20ins突变的NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入97例符合条件的患者进行疗效分析。结果示：独立影像评估委员会（IRC）评估确认的客观缓解率（cORR）达60.8%；不论EGFR ex20ins突变亚型、是否接受过PD-1/PD-L1治疗、既往治疗线数、年龄、性别和吸烟状态等因素，均观察到较高ORR；对基线脑转移患者也显示类似的疗效（ORR：48.4%）。在安全性方面，Sunvozertinib在不同剂量组耐受性良好，安全性特征和既往研究报道一致。
此外，ADAURA研究5年OS研究报告更是卓尔不群。ADAURA研究是一项全球性随机对照双盲Ⅲ期临床试验。更新的数据(在额外的2年随访后)分析结果显示，奥希替尼组和安慰剂组IB-ⅢA期NSCLC患者5年OS率分别为88%和78%，奥希替尼治疗使NSCLC患者的5年生存率绝对值提升近10%，死亡风险相对下降51%（HR=0.49，P<0.0001），实现了有显著性统计学差异和临床意义的OS改善。对Ⅱ-ⅢA期患者，奥希替尼治疗使NSCLC患者的5年生存率绝对值较安慰剂组提升12%（85% vs.73%），死亡风险同样相对下降了51%（HR=0.49, P=0.0004）。亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗的获益在各亚组之间整体一致，无论患者是否接受过辅助化疗，均不影响奥希替尼治疗的OS获益。随着本次ADAURA研究5年OS分析结果的正式公布，为进一步确证奥希替尼可显著改善NSCLC患者长期生存的临床价值提供了有力的循证医学证据，有望指导早期肺癌治疗的后续临床研究的设计和开展。
Sotorasib联合含铂双药（卡铂-培美曲塞）治疗KRAS G12C突变的非鳞状NSCLC (non-Sq, NSCLC)的疗效和安全性的单臂Ⅱ期研究（SCARLET）结果表明，独立评审委员会评估的主要终点ORR为88.9%；由于随访时间较短，中位PFS尚未达到，6个月时PFS率为61.2%。6个月的OS率为87.0%。亚组分析显示，ORR与PD-L1表达水平状态无差异(≥50%/1-49%/<1%:76.9%/77.8%/80.0%)。Sotorasib联合含铂双药化疗在KRAS G12C突变晚期非鳞NSCLC患者中表现出良好的ORR和耐受性。
TOP TALK
林根教授：在围手术期治疗的背景下，新辅助免疫治疗（Checkmate-816）、辅助免疫治疗（IMPOWER-010和KEYNOTE-091）和新辅助+辅助免疫治疗（KEYNOTE-671、AEGEAN和NeoTorch），您在临床实践中或在特定亚组人群中更倾向于选择哪种策略？ 此外，如果患者在新辅助免疫治疗后达到pCR，您会选择辅助免疫治疗吗？
Clarissa Mathias教授：目前，巴西仅批准了Checkmate-816试验中采用的纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除的NSCLC。在我们的临床实践中，采用这一诊疗策略的患者实现了临床获益。本次ASCO会议中斯坦福大学癌症研究所Heather Wakelee教授报告了KEYNOTE-671试验期中分析结果。该结果显示，新辅助免疫治疗+手术+术后辅助免疫治疗显著改善EFS率（62.4% vs.40.6%；HR=0.58；95%CI，0.46-0.72;P＜0.00001），mPR率和pCR率也大幅高于对照组。这一探索性分析结果的公布进一步验证了新辅助免疫治疗方案的获益前景，将免疫治疗的应用进一步推进贯穿于NSCLC全程治疗。因此，就个人而言，在以上多元化治疗方案中，我会选择新辅助免疫治疗。
此外，我想要指出的是，在临床实践中，我们不能够合并不同研究中采用的免疫治疗方案。但在某些必要情况下，可以选择给予延长化疗的治疗决策。至于患者在新辅助免疫治疗后达到pCR，是否采用辅助免疫治疗要依赖于我们政策的推荐和执行。若将来基于KEYNOTE-671研究的治疗方案能够在巴西得到批准，我想我们会在NSCLC患者达到pCR后，再序贯一年的辅助免疫治疗。期待未来更多新辅助+辅助免疫治疗相关的真实世界临床研究。
林根教授：ADAURA策略可以作为Ib期患者的标准治疗吗？您倾向选择奥希替尼用于新辅助治疗吗？由于奥希替尼组DFS在3-4年期间急剧下降，在临床实践中，您认为奥希替尼治疗3年是否足够？应当延长奥希替尼的治疗时间吗？Neos试验显示新辅助奥希替尼的pCR和MPR率较低，然而，奥希替尼在辅助治疗中表现出出色的疗效。 如果pCR和MPR可以作为生存期的替代终点，您如何解释这种现象？
Clarissa Mathias教授：ADAURA是一项极具意义的临床研究，且纳入了既往研究中未覆盖的疾病分期IB期的NSCLC患者，并实现了显著的OS改善。在不久的将来，就IB期的NSCLC患者而言，或许免除化疗是可行的。但在真实世界的临床实践中，我们通常仍需要根据患者的自身情况，和患者共同商讨辅助化疗这一标准治疗。此外，IB期NSCLC部分患者在短期内病情可出现迅速进展，原因可能是这部分患者体内仍存在影像学或实验室方法检测不到的分子残留病变（MRD）。因此，通过对IB期患者进行MRD检测可有效指导围手术期NSCLC个体化辅助治疗的决策。在临床实践中，我们观察到很多NSCLC在多年后出现复发，因此进一步延长奥希替尼的辅助治疗或许是必要的。最后需要特别注意的一点是奥希替尼的经济学效应，目前奥希替尼的价格过高，且存在一定的治疗相关不良事件，因此如何实现奥希替尼经济学效益上的进一步改善，提升该药物的可及性，是需要不断深入探索的。相对于辅助治疗的研究终点OS，就新辅助治疗而言现在最容易直接获得的结果是pCR和MPR。在未来，pCR和MPR有成为OS替代终点的可能，但就当前来说，仍为时尚早。
林根教授：小分子TKI如Sunvozertinib和YK-029A在EGFR 20号外显子插入突变NSCLC中显示出令人印象深刻的疗效。您如何看待mobocertinib和amivantamab在未来的临床应用？
Clarissa Mathias教授：本次ASCO年会公布的Sunvozertinib治疗EGFR 20号外显子插入突变晚期NSCLC首个关键研究（WU-KONG6）的口头报告摘要结果显示在既往化疗失败的EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC患者中，由IRC确认的ORR达60.8%；且在多种EGFR ex20ins突变亚型中均观察到抗肿瘤活性。Sunvozertinib单药治疗的抗肿瘤活性结果非常振奋人心，我非常期待在日后的临床实践中能够有机会采用Sunvozertinib这一药物对EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC进行治疗。大会上公布的另一项针对EGFR ex20ins的YK-029A的临床研究也展示了YK-029A在EGFR敏感/非敏感突变NSCLC中较好的抗肿瘤作用。我非常期待未来更多该药物相关的临床研究结果的公布。
林根教授：基于KRAS抑制剂的联合策略正在被广泛研究，您认为哪一种最有前景（化疗+ vs IO+ vs 双重靶向治疗，如RAS+RAF或RAS+MEK阻断）？
Clarissa Mathias教授：Hiroaki Akamatsu教授报告的SCARLET研究中采用的sotorasib+卡铂+培美曲塞后序贯sotorasib+培美曲塞这一联合治疗方案，针对化疗初治的KRAS G12C突变晚期非鳞NSCLC患者的研究结果中位PFS虽尚未达到，但取得了独立评审委员会评估的ORR为88.9%这一结果。因此我个人认为这种组合疗法非常安全，显示出良好的耐受性。我很期待未来可以参与这一研究的后续开展。在法国开展的KontRASt-01研究探讨了JDQ443在标准治疗经治的KRAS G12C突变晚期实体瘤（含NSCLC）患者中的有效性和安全性，展现出JDQ443的治疗前景，但由于其当前针对NSCLC患者仍为部分研究，尚待进一步完善，其持续应答等临床获益评价也有待观察，我相信未来JDQ443关于KRAS G12C突变NSCLC会有更多研究数据发布，我们可以拭目以待。
林根教授：ADC（尤其是DS-8201）彻底改变了NSCLC的治疗模式，但ILD是ADC（尤其是DS-8201）治疗NSCLC期间的显著不良事件。在TROPION-Lung02研究中，Dato-Dxd联合帕博利珠单抗显示了良好的疗效和安全性（所有级别ILD的发生率均不超过10%）。您如何看待ADC+IO的前景和临床应用？
Clarissa Mathias教授：DS-8201研究中观察到的间质性肺病（ILD）引起了人们对于ADC药物潜在肺毒性的担忧。ILD是一组影响肺间质的呼吸系统疾病，它会破坏我们身体的修复损伤过程并阻止氧气参与血液循环。TROPION-Lung02研究采用的Dato-DXd联合帕博利珠单抗±含铂化疗在无可靶向基因组改变的晚期或转移性NSCLC患者中显示出可耐受的安全性，亦展示出明显的一线抗肿瘤活性。但ADC技术仍在发展中，它的广泛应用还需要克服一些挑战，包括如何提高靶向精确性、减小对正常细胞的影响、提高药物的稳定性等。因此就目前来看，将ADC和免疫治疗联合的方案前景充满挑战，其数据还不是很成熟，需要进一步观察和验证。期待ADC未来在癌症治疗中的发展，为患者带来更好的PFS和OS。
林根教授：BL-B01D1是EGFR/HER3双特异性ADC，其在重度预治疗的实体瘤中显示出非常有希望的疗效，特别是对于NSCLC（EGFR-WT ORR=40.5%，EGFR-mut ORR=61.8%）。实际上，已经针对预处理的EGFR-mut NSCLC研究了一些ADC。那么您如何看待ADC在预治疗的EGFR-mut患者中的前景？
Clarissa Mathias教授：本次ASCO中山大学肿瘤防治中心张力教授带来的一项first-in-class EGFR×HER3双特异性ADC的首项人体I期BL-B01D1临床研究令人印象极为深刻。该研究包含的各肿瘤的总ORR为 45.3%；EGFR阳性NSCLC（包含既往接受过三代EGFR-TKI治疗后耐药）患者中整体ORR可达到63.2%，EGFR野生型NSCLC 患者组的ORR为44.9%。这一结果表明了BL-B01D1在治疗EGFR阳性肺癌、EGFR野生型肺癌中的极具前景的客观疗效。期待这一研究方案将来可在巴西的临床实践中得以进一步拓展。
总结
会谈结尾，Clarissa Mathias教授指出我们当前正处于NSCLC深入研究的一个重要时期。晚期/转移性肺癌领域临床研究近年来取得飞跃式成长。ADAURA研究带来的最新结果证明了奥希替尼辅助治疗的DFS获益可以转化为OS获益，NSCLC围手术期免疫治疗模式逐渐多元化。此外，更多少见突变的新辅助/辅助靶向治疗探索正在进行中，期待研究数据的公布，为早期肺癌患者带来更多治愈的机会。希望未来在更精准地筛选免疫获益人群、免疫联合模式的探寻等方面开展更多深入的临床试验，以个体化的精准治疗为NSCLC患者带来更持久的临床获益。
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