美国当地时间2023年6月2日-6日，2023年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）于美国芝加哥盛大召开。会间，两项哌柏西利的相关试验：PATHWAY试验[1]、PALOMAGE试验[2]颇为瞩目，从绝经前/围绝经期，以及>70岁的HR+老年患者，这两种群体类型中探索哌柏西利联合内分泌治疗的疗效与安全性，给予临床新的启示与思考。【肿瘤资讯】特别予以整理，并邀请江苏省人民医院殷咏梅教授进行精彩解读。
江苏省人民医院妇幼分院（江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO患者教育专家委员会候任理事长
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
北京希思科基金会副理事长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
一项亚洲国际、双盲、随机3期临床研究NCCH1607/PATHWAY：哌柏西利+他莫昔芬±戈舍瑞林治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者[1]
研究背景：既往3期研究证明在内分泌治疗（ET，如芳香化酶抑制剂或氟维司群）中加入哌柏西利，可以提高患者的PFS。然而，哌柏西利与TAM的联合使用在基于绝经状态分层的患者中的疗效和安全性仍不清楚。因此，该临床研究在绝经前和绝经后患者中探索了哌柏西利+TAM的疗效，这是一项在日本、韩国、台湾和新加坡进行的双盲、随机、3期试验。
研究方法：入组的HR+/HER2-晚期乳腺癌女性患者被1:1随机分配接受哌柏西利（125mg，每天一次，28天周期的第1-21天）或安慰剂联合TAM（20mg，每天一次，持续）作为针对晚期乳腺癌的一线或二线治疗。绝经前/围绝经期患者同时接受戈舍瑞林的卵巢抑制。患者按一线与二线接受治疗与绝经状态进行分层。主要终点是研究人员评估的PFS。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、安全性和患者报告的结果。
研究结果：研究总计纳入了184例患者，哌柏西利组91例，安慰剂组93例，数据截止至2022年9月15日，共发生了138起PFS事件。数据删减后，中位随访40.9个月时，哌柏西利组中位PFS达到24.4个月 (95% CI: 13.1, 32.4)，安慰剂组则为11.1个月(95% CI: 7.4, 14.6) ( HR= 0.602 [95% CI: 0.428, 0.848], 单边p=0.002)（图1）。
图1. 研究主要终点：PFS
不同亚组中的PFS具有差异，一线接受内分泌治疗患者的HR = 0.521（95% CI: 0.332, 0.817），二线接受内分泌治疗患者的HR = 0.707（95% CI: 0.421, 1.189）（图2）。绝经前/围绝经期患者的HR = 0.378（95% CI: 0.192, 0.742），绝经后患者的HR = 0.677（95% CI: 0.456,1.005）（图3）。OS数据尚未成熟，目前分析显示，哌柏西利组降低了27%的死亡风险（HR: 0.73 [95% CI: 0.442, 1.207]）。
图2. 按照治疗线数分层的哌柏西利FS曲线
图3. 按照绝经状态分层的哌柏西利FS曲线
安全性方面，哌柏西利组93.4%的患者与安慰剂组20.4的患者出现了≥3级的治疗期间不良反应，最常见的≥3级治疗期间不良反应为中性粒细胞减少（哌柏西利组 89.0%，安慰剂组1.1%），两组都未发生5级不良事件（表1）。
表1. 安全性数据
研究结论：研究到达了主要终点，显示了无论对于绝经前/围绝经期，抑或绝经后患者，哌柏西利组对比安慰剂组具有临床意义的PFS改善，哌柏西利组的早期OS数据令人鼓舞，安全性特征与已知数据一致。
PALOMAGE试验结果：哌柏西利一线治疗 ≥ 70岁HR+晚期乳腺癌女性[2]
研究背景：内分泌治疗（ET）联合CDK4/6抑制剂是激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌（ABC）的标准治疗。在法国，有33%的乳腺癌患者为70岁及以上的女性。PALOMAGE是一项前瞻性、观察性试验，评估了ET联合哌柏西利（哌柏西利）治疗的可行性，尤其是在年龄70岁的HR+/HER2- ABC女性患者中。
研究方法：根据ABC的既往治疗和复发时间，将患者纳入两个队列：ET敏感性（未接受既往全身治疗且在辅助ET后1年内未复发的ABC患者，队列A）或ET耐药性（在辅助ET或完成后1年复发，或有既往治疗的ABC患者，队列B）。 在基线时以及之后每3个月收集的数据包括：社会人口统计学、临床、生物学、疾病和治疗相关、治疗反应、生活质量（QoL; EORTC QLQ-C30和ELD 14）、老年（G8和老年-核心数据集[G-CODE]）和安全性。
之前已在2021 SABCS大会上报告了队列B的可行性结果（6个月时哌柏西利停药率为28.8%）。此次，报告队列A的结果，主要终点为基于18个月时因任何原因而停用哌柏西利的比例。次要终点包括至治疗失败时间（TTF）、无进展生存期（PFS）、QoL和安全性。
研究结果：共有362例患者（来自130家研究中心）数据可供分析：中位年龄为78岁（范围：70-94），19.2%的患者ECOG评分 ≥ 2，39.8%的患者伴内脏转移。 哌柏西利起始剂量为125 mg、100 mg和75 mg，分别给予80.0%、14.4%和5.6%的患者，93.6%患者联合芳香酶抑制剂或6.4%患者联合氟维司群。
在362例患者中，327例患者的主要终点可评价。 中位随访时间为20.7个月（95% CI：18.8-22.0），哌柏西利的18个月停药率为41.9%（95% CI：36.6%-47.2%），由于疾病进展（20.8%）、毒性（7.7%）、患者选择（6.7%）、死亡（4.6%）或其他原因（2.1%）（图4）。
基线时ECOG PS ≥ 2和G8≤14与18个月时哌柏西利停药率相关（P<0.01 * ），但需谨慎进行解释，因为分析未调整潜在差异（起始剂量、疾病严重程度等）（图5）。中位TTF和PFS为22.7个月（95% CI：19.1-26.0）和28.1个月（95% CI：25.6-未达到）。
图4. 根据起始剂量的18个月停药率
图5. 根据其他因素的18个月停药率
360例安全性特征可评价的患者中，所有级别中性粒细胞减少症为54.4%（发热性中性粒细胞减少症为1.1%）（表2）。130例(36.1%)患者因不良反应而减少剂量。
表2. 安全性特征
研究结论：在一线治疗中，哌柏西利+ET在>70岁、ET敏感的HR+/HER2- ABC患者中具有可观的疗效且耐受性良好，对患者的QoL无影响。研究显示，18个月时哌柏西利停药率为41.9%，中位PFS为28.1个月，与PALOMA2研究结果一致。因此，哌柏西利联合ET是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的优选方案，即使70岁以上老年患者也可耐受。
研究解读
殷咏梅教授：本次ASCO大会上的报告的PATHWAY试验，探索了哌柏西利联合TAM在不同绝经分层患者中一线和二线的治疗疗效。该研究入组了绝经前/围绝经期和绝经后HR+/HER2- ABC患者。众所周知，近年来，我国绝经前患者的比例逐年提升，年轻的绝经前乳腺癌患者往往具有以下特点：病理类型更具侵袭性，更易发生淋巴结转移、组织学分级更高，Ki-67高表达、淋巴管浸润及淋巴细胞浸润，因此其复发风险也较高[3-5]。她们往往是家庭和工作中的中流砥柱，在社会中扮演多个重要角色，尤其需要关注她们的生活质量，尽可能提高生存净获益。
目前，PATHWAY试验的OS数据尚未成熟，但已显示了不同亚组中的PFS均有获益，无论是一线内分泌治疗，或是二线治疗；无论是绝经前/围绝经期患者，或是绝经后患者，哌柏西利组获益显著，且安全性良好，不良反应可管理。不过，一线治疗（HR = 0.521）比二线治疗（HR = 0.707）更优，这提示我们，在条件可及的情况下，尽可能将哌柏西利用在前线；此外，绝经前/围绝经期患者（HR = 0.378）比绝经后患者（HR = 0.677）的治疗效果更优，可降低更多复发或死亡风险。这对于绝经前/围绝经期患者而言，又多了一种全新的治疗选择。
本次大会上还报告了PALOMAGE试验队列A的结果，显示哌柏西利治疗70岁以上的老年患者，中位PFS为28.1个月，且耐受性良好。该研究结果与在其他非仅一线研究中观察到的结果一致：例如PALOMA-2研究（mPFS 27.2个月）[6]和P-Reality X真实世界研究（所有患者和 >65岁患者的mPFS分别为19.8个月和23.3个月）[7]。 研究亦显示哌柏西利+ET一线治疗老年患者，对其生活质量无影响，也无新的安全性信号；基线时ECOG ≥2 或G8评分<14似乎与18个月时较高的哌柏西利停药率相关，但对此需谨慎解读。
年龄增长是乳腺癌的主要危险因素，超过约40%的新诊断乳腺癌女性年龄在65岁或以上，且约48%的65岁以上患者在诊断时已经转移[8]。老年乳腺癌患者往往伴随着较虚弱的身体功能，甚至伴随其他胃肠道疾病、肝脏疾病等合并症，因此老年乳腺癌患者在治疗过程中，其耐受性、依从性、生活质量方面等都存在着巨大挑战。PALOMAGE试验为我们证实了，对于HR+高龄的老年患者，尤其是ET治疗敏感的患者，哌柏西利联合ET一线治疗疗效较为可观，耐受性良好，且患者生活质量不受影响，最大程度地保障老年患者的生存获益；而且由于哌柏西利独特的药物结构，使其对于伴胃肠道疾病、肝脏疾病患者的治疗不受限制。总之，哌柏西利安全性较好，对于具有基础疾病患者也可使用，适合广泛人群。
我们知道“净获益”是考量乳腺癌治疗效果的重要指标，乳腺癌治疗的目标除了提升疗效，同时需降低治疗毒副作用，最大程度延长生存时间，改善患者的生活质量和长期健康。PATHWAY、PALOMAGE试验两项试验，再次为我们提供了哌柏西利改善HR+患者生存获益强有力的循证医学证据。我们期待未来哌柏西利能在多种类型的人群中有更多探索，使生存获益广泛覆盖不同类型、不同特征的乳腺癌群体，切实为广大患者带来福音，提升“净获益”。
[1] Palbociclib (P) plus tamoxifen (TAM) + goserelin in women with hormone receptorpositive (HR+)/HER2-negative (HER22) advanced breast cancer (ABC): Primary results of NCCH1607/PATHWAY, an Asian international double-blind randomized phase 3 trial.2023 ASCO. Abstract LBA1068.
[2] First-line systemic treatment with palbociclib in women aged ≥70 years presenting with hormone receptor-positive advanced breast cancer: Results from the PALOMAGE program.2023 ASCO. Abstract 1018.
[3] Li L, Lv D, Zhai J, et al. Breast Cancer in Chinese Females Aged 25 Years and Younger[J]. J Oncol, 2021, 2021:4891-4936. DOI: 10.1155/2021/4891936.
[4] Co M, Kwong A. Young onset breast cancer in Southern China - a 5-year clinico-pathological study from a multi-centre database[J]. Cancer Treat Res Commun, 2020, 24:100182. DOI: 10.1016/j.ctarc.2020.100182.
[5] Yang Y, Wei W, Jin L, et al. Comparison of the Characteristics and Prognosis Between Very Young Women and Older Women With Breast Cancer: A Multi-Institutional Report From China[J]. Front Oncol, 2022, 12:783487. DOI: 10.3389/fonc.2022.783487.
[6] RUGO H S, FINN R S, DIéRAS V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up [J]. Breast Cancer Res Treat, 2019, 174(3): 719-29.
[7] RUGO H S, BRUFSKY A, LIU X. Overall survival with first-line palbociclib plus an aromatase inhibitor (AI) vs AI in metastatic breast cancer: A large real-world database analysis [J]. Ann Oncol, 2022, 33(suppl_3):S194-194S223.
[8] Tesarova P. Specific Aspects of Breast Cancer Therapy of Elderly Women. Biomed Res Int. 2016;2016:1381695. doi: 10.1155/2016/1381695. Epub 2016 Oct 11.
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