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【2023 EHA】周红升教授：抑癌基因缺失对CAR-T治疗后的患者预后具有不利影响，未来治疗方案有待“精准制导”

2023年06月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023欧洲血液学会（EHA）年会于当地时间6月8日~6月15日在德国法兰克福以线上、线下结合的形式召开。作为血液领域的国际盛会，会议汇集了来自全球知名的血液专家、最前沿的领域进展和创新性临床研究数据。伴随着国内血液学领域的快速发展，中国研究者在今年EHA上也贡献了许多前沿研究数据。南方医科大学南方医院周红升教授及团队开展的一项IKZF1缺失对CD19 CAR-T细胞治疗复发性和/或难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的影响研究[1]，本次肿瘤资讯在现场采访到周红升教授，他就这项研究相关内容及IKZF1缺失在B-ALL患者接受CAR-T治疗后的影响向大家阐述了独到见解。

周红升

血液科主任医师，博士研究生导师

博士，主任医师，博导，南方医院血液科，亚专科主任
广州市珠江科技新星，广东省杰出青年医学人才
2007年博士毕业于华中科技大学同济医学院
2013-2015年在美国MD Anderson癌症中心留学
亚太白血病联盟委员
中国中西医结合血液分会常委
中国免疫学会血液免疫分会委员
中华医学会血液分会诊断组委员
广东省医学会血液病学分会常委兼秘书
广东省医学会血液病学青委会副主任委员
华南血液联盟广东省白血病协作组常务组长
主持国家基金4项，广东省基金2项
在Leukemia、STM、BMT等发表论文30余篇

关键抑癌基因IKZF1缺失对CAR-T治疗患者预后的重要影响

周红升教授：我们的研究旨在评估IKZF1缺失对CAR-T治疗的预后影响。抑癌基因的缺失是肿瘤发生过程中的重要事件，同时，关键抑癌基因的缺失非常难以成药。比如TP53基因缺失的发现已有近50年历史，然而目前依然没有任何一个获批的靶向药物。既往已有研究证实TP53缺失对大B细胞淋巴瘤患者接受CAR-T治疗后的不良预后影响，然而在急性淋巴细胞白血病（ALL）中，关键抑癌基因IKZF1缺失是否会影响CAR-T治疗疗效尚不明确，因此我们开展了这项研究，希望评估这一关键抑癌基因缺失对于B细胞ALL（B-ALL）患者接受CAR-T治疗疗效的影响。

这项研究两个队列的数据显示，在CAR-T队列中，在IKZF1缺失组中观察到入组患者的EFS较差（P=0.041）。在多变量Cox回归模型中，调整了无事件生存期的影响因素，包括Ph状态、免疫表型和染色体核型，IKZF1缺失仍然与较差的EFS独立相关（P=0.025）。在IKZF1缺失患者队列中，CAR-T组的EFS率与无CAR-T组相当。CAR-T治疗无法纠正多变量回归模型中IKZF1缺失对不良预后的影响。这项研究首次揭示了在B-ALL治疗中，抑癌基因IKZF1的缺失对于CAR-T疗效是绝对的不良影响因素。

CAR-T治疗仍有巨大改进空间，靶向免疫时代具有诸多可能

周红升教授：近年来，免疫治疗蓬勃发展，CAR-T细胞免疫治疗相关研究也已逐渐进入“深水区”，目前我们需要思考如何能够进一步改善CAR-T治疗疗效。总的来说，有3种影响CAR-T疗效的主要因素：第一，T细胞功能，T细胞代谢、衰老和耗竭会影响CAR-T疗效。第二，肿瘤微环境，巨噬细胞、成纤维细胞等肿瘤微环境同样会影响CAR-T疗效。第三，不同肿瘤特质，目前已有改善T细胞功能的药物，也有药物能够靶向肿瘤微环境，但是对于肿瘤关键抑癌基因的缺失，不论是TP53或是IKZF1的缺失，都缺乏相应的靶向药物，因此，未来在CAR-T治疗过程中，“CAR-T+X”方案的选择不仅需要聚焦于T细胞功能，还要聚焦于肿瘤微环境，更将关注肿瘤自身的分子遗传特征，未来对于“X”的开发将成为淋巴瘤的关注重点，新的免疫治疗、增强和调节策略将进一步助益患者。

CD19 CAR-T治疗如火如荼，未来发展重点之我见

周红升教授：靶向CD19的CAR-T治疗对于B-ALL患者来说具有重要意义，我国的原研CAR-T产品也将在今年下半年上市，对患者是重大利好消息。未来如何进一步改善CD19 CAR-T治疗疗效，我认为依然需要在以下3方面继续努力：第一，在设计和工艺方面优化T细胞功能，改善CAR-T治疗疗效。第二，通过“CAR-T+X”方案改善肿瘤微环境，也是将来改善CAR-T疗效的重要方向。第三，这项研究表明不同肿瘤特质对于CAR-T治疗后患者预后具有不同影响，对大部分接受CAR-T治疗的B-ALL患者来说，抑癌基因IKZF1缺失是影响CAR-T疗效、导致复发的重要因素。因此，我们正在开展相关基础研究和临床转化研究，希望能够靶向IKZF1缺失，使它重激活并正常表达，同时也想靶向T细胞，更好地维护T细胞功能，使其在患者体内发挥更持久的效应。总之，未来对T细胞功能和肿瘤关键分子遗传特征的靶向治疗是一个重要发展方向。

责任编辑：Chell
排版编辑：LH

参考文献

1. Zihong Cai, et al. Abstract S113, 2023 EHA.