2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月2日至6日在美国芝加哥以线上联合线下的形式盛大召开。2023年6月8日，【肿瘤资讯】特邀口头报告摘要（Breast Cancer—Local/Regional/ Adjuvant）专场主席埃默里大学Winship癌症研究所Kevin Kalinsky教授和广东省人民医院廖宁教授担任讨论嘉宾，中山大学孙逸仙纪念医院刘洁琼教授担任主持人，针对早期乳腺癌CDK4/6抑制剂的应用、循环肿瘤DNA（ctDNA）分析、生物标志物的预后预测作用等焦点问题展开了精彩对话。
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盘点ASCO精粹：早期乳腺癌专场研究亮点
Kevin Kalinsky教授: 2023 ASCO大会早期乳腺癌专场的重点研究之一是Ⅲ期NATALEE试验（NCT03701334）最新数据[1]。NATALEE试验在HR+/HER2-早期乳腺癌中评价了非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）±瑞波西利（ribociclib）辅助治疗的疗效。瑞波西利联合治疗组采用400mg的减量瑞波西利治疗，用药3周停药1周，持续三年。初步数据显示，与内分泌单药治疗组相比，瑞波西利联合治疗组无侵袭性疾病生存期（iDFS）显著延长。该治疗模式目前尚未获准用于早期乳腺癌治疗。值得关注的是，NATALEE研究对象包括高危淋巴结阴性乳腺癌患者。此前，基于MonarchE研究（NCT03155997）的结果，FDA已经批准阿贝西利（abemaciclib）用于乳腺癌的辅助治疗，但该适应证只针对高危淋巴结阳性的患者群体[2]。因此，NATALEE研究非常值得关注。
本次大会还报告了MonarchE研究最新数据、卵巢功能抑制的重要性总结分析、ctDNA未来应用潜力分析，以及部分专注于年轻乳腺癌患者的研究进展[3-7]。这些研究关注不同乳腺癌生物学特征，包括雌激素受体阳性肿瘤和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等生物标志物。总体而言，2023 ASCO大会早期乳腺癌专场涉及广泛且丰富的主题。
MonarchE vs NATALEE：瑞波西利获益
有待进一步确证
刘洁琼教授：在本届ASCO会议上，NATALEE研究取得令人振奋的结果。对此您有何见解？对于Ki67高表达且无区域淋巴结转移的Ⅱ期乳腺癌患者，您是否会推荐采用瑞波西利辅助治疗方案？
廖宁教授：MonarchE研究与NATALEE研究有哪些差异？
Kevin Kalinsky教授：我们应该基于其他现有研究进行思考。MonarchE研究的积极结果支持阿贝西利辅助治疗适应症的获批。该研究对患者进行了长期的随访，得到了长达4年的iDFS，且这种获益在患者停止使用阿贝西利两年之后还在持续。而PENELOPE-B研究（NCT01864746）中，高危乳腺癌患者在使用哌柏西利辅助治疗的过程中实现了一定的生存改善，但当患者停药后两组生存曲线就逐渐重合了[4]。
我们不知道瑞波西利研究后续的随访数据怎样。NATALEE研究中仍有很多患者还在继续使用瑞波西利治疗。而且如果要比较的话，将会是2年阿贝西利治疗和3年瑞波西利治疗的比较。因此，哪怕瑞波西利已经获批了，但针对淋巴结阳性的高危乳腺癌患者，我仍然倾向于优先使用阿贝西利。当然，淋巴结阴性的乳腺癌患者将有可能受益于瑞波西利治疗，但这部分群体的数据还有待进一步的随访确证。
廖宁教授：没错，我认为要比较这两个研究，首先需要考虑患者群体，其次需要考虑治疗的时长。NATALEE研究初步的积极结果令人兴奋，但iDFS的中文随访时间仅27.7个月，需要更长时间的随访才能得出更加可靠和确定的结论。
辅助CDK4/6抑制剂治疗后再治疗：谨慎评估后或可再次尝试
刘洁琼教授：CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌中的应用引发晚期乳腺癌领域的若干疑问，对于辅助CDK4/6抑制剂治疗后复发且DFI>12个月的患者，您是否会推荐CDK4/6抑制剂再治疗?
Kevin Kalinsky教授：对于辅助CDK4/6抑制剂治疗后复发且DFI > 12个月的患者，我个人会推荐再次使用CDK4/6抑制剂治疗，但这个意见目前同样缺乏数据的支持。就 MonarchE 研究而言，我们并不清楚阿贝西利治疗后疾病进展的患者后续接受了怎样的治疗。还有其它相关研究正在探索这一治疗问题，例如postMONARCH 研究（NCT05169567），这是一项随机Ⅲ期临床试验，评估了接受AI和CDK4/6抑制剂治疗后肿瘤进展的患者，在随机分配后分别接受氟维司群（fulvestrant）联合或不联合阿贝西利治疗[8]。该研究纳入了在辅助CDK4/6抑制剂治疗后肿瘤进展的患者，但目前还没有公布这一人群的数据，而且这只是一个很小的子集。既往我们考虑得更多的，是AI治疗后复发且DFI>12个月的患者群体，只要这些患者没有发生ESR1突变，通常会对其再次使用AI。所以类推到CDK4/6抑制剂的领域，我认为也是合理的，但需要后续数据的支持。
廖宁教授：针对辅助CDK4/6抑制剂治疗后复发且DFI>12个月的患者，我建议首先进行二代测序（NGS），评估患者存在何种体细胞突变或胚系突变。其次，可能需要进行组织活检，寻找转移灶、判断突变型。最后，再基于以上检测结果决定后续的治疗方案。
ctDNA检测：有望提示复发预测预后
刘洁琼教授：根据PENELOPE-B试验的ctDNA分析，NAC后ctDNA阳性的HR+/HER2-乳腺癌患者表现出更高的复发风险。对于这些患者，您有哪些治疗干预建议？
Kevin Kalinsky教授：PENELOPE-B研究对受试患者进行了RaDaR检测，这一种定制的肿瘤检测或个性化的肿瘤先验ctDNA检测（tumor informed assay），如果发现患者ctDNA为阳性，那就表明其可能存在更高的复发风险。同时，PENELOPE-B研究还纵向收集了检测样本，结果发现ctDNA有时能检出，有时无法检出。但在大多数情况下，这一检测结果确实证明患者存在复发风险。该研究在结论中表示这些检测方法暂时还不能应用于临床，我也同意这一观点。目前在美国，Medicare（联邦医疗保险）已经批准了另外一种肿瘤检测手段——Signatera检测。我认为这一检测确实能提供一些预后信息，但其预测价值依然存疑。可能有一些复发的患者ctDNA却处于正常水平，此外，如果改变治疗方法患者能否获益也未可知。
还有其他的研究正在探索这一领域，比如我们正在参与的DARE研究（NCT04567420），对ctDNA阳性的患者进行影像学检查以确保没有复发，随后将患者随机分配到两组，一组继续接受当前的内分泌治疗，另一组换用其他内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂。这项研究目前还在进行中，未来还有很长的路要走。我认为这些检测手段都将有望在临床实践中应用。
至于三阴性乳腺癌（TNBC）患者，两年前，Nicholas Turner教授在圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）展示的研究评估了ctDNA阳性TNBC患者接受或不接受帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗的效果。结果发现ctDNA阳性的TNBC患者复发得太快，以至于他们无法进行研究，也没有时间进行干预。可能我们首先需要探索的是，这部分患者能否从抗体偶联药物（ADC）或者其他治疗中获益；后续这些检测手段也值得进一步研究。
廖宁教授：我很同意Kevin Kalinsky教授的观点。那么，首先需要考虑的是，是否需要对早期乳腺癌患者进行生物标志物检测，对于这一点我认为是有必要的。其次需要探索的是，生物标志物能否用于指导早期乳腺癌的治疗，这一点需要取决于实际情况。在不同的乳腺癌类型中，ctDNA和其他生物标志物可能会有不同的应用价值。比如今年ASCO大会上，还有研究评估了HER2表达患者的TILs能否作为生物标志物。
在TNBC领域，部分患者对化疗的反应较好，部分患者可能需要联合免疫治疗，还有一些患者对上述治疗反应都很差，亟待开发新疗法。因此，生物标志物在这一领域的应用面临更多挑战，无论是预测患者对化疗的反应，还是帮助判断是否需要更换治疗方案。另外，需要哪些分子诊断的核心技术指标（PPV、NPV、敏感性、特异性等）也有待进一步探索。未来可能需要开展大规模的随机Ⅲ期临床试验，对这一问题展开深入研究。
TILs的预后效应：生物学特征年龄差异的启示
刘洁琼教授：根据年轻女性乳腺癌研究中TILs分析的结果，大多数TILs亚型中较高的TILs百分比与年轻HR+/HER2-乳腺癌患者结局改善相关。对于诸如Tregs等免疫抑制性TILs与良好乳腺癌预后的相关性，您有哪些见解?
廖宁教授：年轻乳腺癌患者和年长乳腺癌患者的生物学、分子学特征差异很大。年轻患者往往存在很多胚系突变，倾向于表现为HR+/HER2-乳腺癌。今年ASCO大会公布了年轻女性乳腺癌患者TILs分析的结果，提示较高的TILs百分比可能与年轻HR+/HER2-乳腺癌患者结局改善相关[7]。因此，TILs对于年轻乳腺癌患者而言可能是重要的生物标志物。当然现在下结论还为时尚早，有待更多数据证实。
Kevin Kalinsky教授：关于TILs还有很多问题。例如针对HER2阳性患者的汇总分析显示，TILs能够表征患者的预后，但不能预测患者对曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗的反应。因此，在HER2阳性人群中，只能说TILs具有一定的预后价值，但可能没有预测价值。另一方面，本次ASCO大会SOFT试验（NCT00066690）公布的数据还显示，小于35岁的患者与年龄较大的患者相比，肿瘤更多表现为Luminal B型；即使在Luminal A型肿瘤中，与年龄更大的患者相比，年龄小于35岁的患者也往往预后更差[6]。总而言之，能否以及如何在临床中应用TILs作为生物标志物仍有待进一步研究，可能还要考虑到年轻患者独特的生物学特征。
刘洁琼教授：我同意两位教授的观点。此外，我认为细胞毒性T细胞（CTL）状态会影响TNBC患者的抗肿瘤免疫，但对Luminal型患者的影响不大。Luminal型乳腺癌中，可能自然杀伤（NK）细胞的影响会更大。
TILs在早期乳腺癌中的未来：重要课题尚待探索
刘洁琼教授：TILs能否指导TNBC或HER2阳性早期乳腺癌患者的治疗选择？
Kevin Kalinsky教授：基于HER2阳性肿瘤的汇总分析，很明显TILs具有预后而非预测价值。所以对我来说，其临床应用尚不成熟。美国有一项研究尝试用TILs预测患者对蒽环类药物的治疗反应，即TILs水平较高意味着患者是化疗敏感型肿瘤，这些患者也正在接受免疫治疗。目前，研究者也正在TNBC领域探寻TILs升高或降低的意义，但同样未取得能支持其临床应用的结果。因此，我认为这是一个重要课题，但需要更多研究提供证据以将其应用于临床实践。
廖宁教授：我同意Kevin Kalinsky教授的观点，我认为这仍然是一个相当重要的话题，TILs是重要的生物标志物。首先，在TNBC患者中，未来可能有更多证据表明如何选择可从免疫治疗获益的患者。其次，在HER2阳性的早期乳腺癌患者中，我认为TILs无法预测治疗反应。因为在HER2 阳性患者中，HER家族不同成员（HER1、HER2、HER3、HER4）的治疗机制不同。对HER2阳性患者，我们开发了许多新药，如T-DM1等小分子ADC。所以，我认为在HER2阳性肿瘤患者中，机制不同并有不同药物选择，TILs无法预测这组患者的风险、预后和治疗反应。
TOP TALK总结
会谈尾声，刘洁琼教授总结道：“本次对话以2023年ASCO早期乳腺癌专场几项重磅研究为核心，就目前早期乳腺癌诊治的诸多挑战展开深入的讨论，强调了选择个体化治疗方案、探索个性化的肿瘤先验ctDNA检测、TILs等疗效标志物的重要性。未来我们仍需砥砺前行，开创新疗法，研发新药物，为乳腺癌患者带来更持久的生存获益。”
专家简历
专家介绍
广东省人民医院外科乳腺科行政主任
医学博士，教授，博士生导师
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员
美国肿瘤外科年鉴《Annals of surgical oncology》编辑委员会委员
国家卫生健康委员会医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫生健康委员会《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫生健康委员会合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员
广东省医学会机器人外科学分会第一届专委会副主任委员
2015年获首届“羊城好医生”称号；2020年获广东省三八红旗手荣誉称号；2020年获“中国肿瘤防治青年才俊奖”；2021年获“健康传播名医团队”金奖
专家介绍
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科主任医师
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺中心诊断科副主任
第8届“羊城好医生”，广东省杰出青年医学人才
2017年CSCO“35 under 35”最具潜力肿瘤医生
中华医学会肿瘤分会乳腺学组青年委员
CSCO转化医学专委员会委员
中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年学者
中国康复医学会修复重建外科专委会体表肿瘤学组委员
中国女医师协会专委会常务委员
2008-2010哈佛大学麻省总医院联合培养博士
2014-2015年约翰霍普金斯医院乳腺中心博士后
以第一或通讯作者在PNAS、CCR、JITC、NC等杂志发表SCI论文33篇，主持科研基金10项
专家介绍
Dr. Kevin Kalinsky是埃默里大学医学院血液肿瘤内科副教授，埃默里大学Winship癌症研究所乳腺肿瘤科主任。
Dr. Kevin Kalinsky的研究方向是早期和转移性乳腺癌患者的新药开发和治疗，并主持和参与多项临床试验，以评估基于肿瘤基因组学的乳腺癌新型治疗药物。
Dr. Kevin Kalinsky是哥伦比亚大学Ewig临床学者教学奖、NCI癌症临床研究者团队领导奖、Susan G. Komen Greater NYC影响奖和SWOG职业参与奖的获得者。
[1] Dennis J. Slamon, Daniil Stroyakovskiy, Denise A. Yardley, et al. Phase III NATALEE trial of ribociclib + endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer. 2023 ASCO abstract LBA500.
[2] Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Jan;24(1):77-90. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00694-5.
[3] Erika P. Hamilton, Jee Hyun Kim, Natalja Eigeliene, et al. Efficacy and safety results by age in monarchE: Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy (ET) in patients with HR+, HER2-, node-positive，high-risk early breast cancer (EBC).2023 ASCO abstract 501.
[4] Nicholas C. Turner, Frederik Marme, Sung-Bae Kim, et al. Detection of circulating tumor DNA following neoadjuvant chemotherapy and surgery to anticipate early relapse in ER positive and HER2 negative breast cancer: Analysis from the PENELOPE-B trial. 2023 ASCO abstract 502.
[5] Richard G. Gray, Rosie Bradley, Jeremy Braybrooke, et al. Effects of ovarian ablation or suppression on breast cancer recurrence and survival: Patient-level meta-analysis of 14,993 pre-menopausal women in 25 randomized trials. 2023 ASCO abstract 503.
[6] Lauren Claire Brown, et al. Evaluation of PAM50 intrinsic subtypes and risk of recurrence (ROR) scores in premenopausal women with early-stage HR+ breast cancer: A secondary analysis of the SOFT trial. 2023 ASCO abstract504.
[7] Megan E Tesc, et al. Association of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) with clinicopathologic characteristics and prognosis in young women with HR+/HER2- breast cancer (BC). 2023 ASCO abstract505.
[8] Kevin Kalinsky, Rachel M. Layman, Peter A. Kaufman, et al. postMONARCH: A phase 3 study of abemaciclib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in patients with HR+, HER2-, metastatic breast cancer following progression on a CDK4 & 6 inhibitor and endocrine therapy. Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) TPS1117-TPS1117. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.TPS1117.
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