一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间6月2-6日在美国芝加哥以线上线下结合形式召开。
【肿瘤资讯】特邀美国麻省总医院Samuel J. Klempner教授和中山大学附属第六医院邓艳红教授担任讨论嘉宾，同济大学附属东方医院薛俊丽教授担任主持人，针对ASCO年会胃癌领域最新进展进行巅峰对谈！
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专家简历
中山大学医学院肿瘤教研室主任
中山大学附属第六医院院长助理，肿瘤中心主任，临床研究中心（含GCP）主任
重庆医科大学附属第一医院副院长
留学美国西雅图Fred Hutchinson/华盛顿大学癌症研究中心。主持开展的FOWARC研究2次获得ASCO口头报告，OPTICAL研究获2022年ASCO口头报告，并在J Clin Oncol、JAMA、Lancet Oncology等高水平学术期刊发表论文100余篇，其中第一作者或通信作者70余篇。主持多项国家重点研发计划（课题）、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等。获得国家级高层次人才，广东省特支计划青年拔尖人才，广东省医学杰出青年人才，2016年国家科技进步二等奖（第五），2018年广东省科技进步一等奖（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖等。
中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委
中国抗癌协会肿瘤支持与营养治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会结直肠专家委员会常委
中国医师协会结直肠专业委员会青年委员会副主任委员
中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会副主委
广东省医学会肿瘤学分会副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向与个体化治疗分会常委
广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员
同济大学附属东方医院I期临床研究中心副主任
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤专家委员会 委员兼秘书
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会 秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会 常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）药物安全管理专家委员会 常委兼秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员 委员
人体健康科技促进会胃肠肿瘤学分会 常委
《肿瘤学杂志》 青年编委
《肿瘤综合治疗电子杂志》 编委
留学美国综合排名第一的Mayo Clinic
获上海市卫生系统青年医学人才最高荣誉“银蛇奖”，获上海市“医苑新星”青年医学人才培养资助计划，入选浦东新区“优秀学科带头人”
主持国家自然科学基金2项，科技部重大慢性非传染性疾病防控研究课题骨干
东方朝阳人才计划、东方旭日人才计划
Klempner 博士是麻省总医院和哈佛医学院的副教授，负责胃和食管项目。其临床和转化研究主要集中在癌症基因组学、对靶向治疗的获得性耐药性以及基因组学和免疫介导疗法的交叉领域，以确定胃食管癌的新治疗方法和生物标志物。
在NRG非结直肠癌委员会、NCI食管胃工作组以及NCCN 胃癌和食管癌指南委员会任职。
作为MGH胃肠道癌症小组的成员，Klempner博士利用新的靶向药物和免疫疗法进行临床试验和转化研究，并积极参与胃食管癌症宣传和教育。
盘点ASCO精粹：胃癌围手术期免疫治疗仍具潜力
Klempner教授：ATTRACTION-5研究（Abstract #4000）是一项在亚洲人群（日本、韩国、中国）中开展的首个评估免疫检查点抑制剂（ICIs）纳武利尤单抗联合化疗辅助治疗病理学Ⅲ期（pStage Ⅲ）胃或胃食管交界处（G/GEJ）肿瘤的Ⅲ期研究；共有755例患者参与该临床试验1。集中审查的无复发生存率（RFS）主要疗效终点虽未能达到，但值得注意的是该研究中纳武利尤单抗+化疗组（N+C）和安慰剂+化疗组（P+C）3年RFS率均超过65%以上（N+C组vs. P+C组：68.4% vs.65.3%）。
不同于亚洲地区的选择的标准治疗方案，美国在临床实践中会直接采用纳武利尤单抗联合化疗的治疗方案。但相较于ATTRACTION-5研究公布的结果，我们在美国开展的临床实际数据则差强人意。我认为，ATTRACTION-5研究的3年RFS率均达65%以上这一结果充分展现了亚洲外科医生丰富的手术经验和卓越的手术质量。
此外，为进一步探索辅助免疫治疗的优势人群，研究者还进行了亚组分析。ATTRACTION-5研究虽缺乏联合阳性评分（CPS）和微卫星不稳定（MSI）状态的相关信息，但从既有的亚组分析中可观察到在PD-L1表达阳性患者人群中，纳武利尤单抗联合化疗可显示出有临床意义的改善。因此，ATTRACTION-5研究虽未达到主要终点，但纳武利尤单抗联合化疗辅助治疗或为PD-L1表达阳性患者人群提供潜在治疗选择。
另一项我个人极为关注的会议摘要是中国中山大学肿瘤防治中心开展的探索围手术期使用PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗用于局部晚期G/GEJ肿瘤患者的研究（Abstract#4001）2。该研究纳入了108例组织学cT3-4aN+M0、ECOG PS 0-1的可切除G/GEJ肿瘤患者，随机1:1分配至围手术期单纯SOX/XELOX治疗（C组）或特瑞普利单抗联合SOX/XELOX治疗，随后接受6个月的特瑞普利单抗单药维持治疗（C+T组）。主要终点为肿瘤完全退缩/中度退缩率（TRG 0/1）。结果表明，围手术期特瑞普利单抗联合化疗可使局部晚期可切除G/GEJ肿瘤患者的TRG 0/1比例从20%显著提高到44%。安全性方面，该研究也证实新辅助免疫治疗并不会增加手术并发症的发生率。
对于肿瘤学结果，生存和复发数据需要术后长期随访，而TRG因极易从术后标本中获得，因此在新辅助治疗研究中，常采用TRG作为替代指标，旨在进行化疗或靶向药物治疗效果的定量评估，并预测患者术后复发转移情况。该研究设计上的科学性和创新性对于后续相关临床研究的开展极具启发意义。此外，不到3年时间内招募到108例患者的高效执行力令人叹为观止。
虽然本研究证据不足以与Ⅲ期研究相媲美，但PD-1单抗联合化疗方案对于局部晚期G/GEJ肿瘤患者的价值尤为突出。期待未来RFS、总生存期（OS）等疗效指标和PD-L1表达阳性或微卫星高度不稳定（MSI-H）患者人群的数据更新。
除此之外，近期公布的Ⅲ期MATTERHORN试验中期结果亦值得关注3。该研究结果表明，在早期和局部晚期G/GEJ腺癌患者的围手术期治疗中，与FLOT单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗在关键次要终点病理完全缓解（pCR）方面具有统计学意义和临床意义的改善。
ATTRACTION-5报阴，潜在原因仍待探索
薛俊丽教授：ATTRACTION-5在胃癌术后辅助治疗中未达到主要研究终点。两位教授认为这一阴性结果的原因可能有哪些？
Klempner教授：一方面，我想，经过更长时间的随访或以OS作为主要研究终点或许会得到截然不同的结果。我非常期待ATTRACTION-5研究后续更新结果。另一方面，我想或许可以从“癌症免疫编辑”假说（“cancer immunoediting”）*角度进行解读。肺癌和黑色素瘤的基础研究中被证实观察到肿瘤-免疫间的相互作用。我们期待在胃癌的基础研究中也能观察到与之类似的T细胞介导的免疫监视，从而更好地提升免疫治疗疗效。
*注：“癌症免疫编辑”假说：Gavin P. Dunn等提出，“癌症免疫编辑”是由消除、平衡和逃逸三个阶段组成的动态过程。“消除”即为“癌症免疫监视”这一经典概念；“平衡”是指消除阶段肿瘤细胞未被完全杀死、免疫介导的潜伏期；“逃逸”是指超越平衡阶段的免疫抑制、并最终生长为肿瘤4。
此外，D2+腹主动脉旁淋巴结清扫后获得的更为准确的术后淋巴结分期以及胃癌根治术的成功可能在某种程度上限制了免疫治疗的优势发挥。因此，我认为这一研究的阴性结果从另一个角度展现了亚洲肿瘤医生精湛的手术操作。
邓艳红教授：在此基础上，同样以基于纳武利尤单抗治疗方案为实验干预的CheckMate-649试验5，其研究主要终点是评估PD-L1 CPS≥5%亚组人群、PD-L1 CPS≥1%亚组人群和总人群中化疗添加纳武利尤单抗的疗效。结果表明，在PD-L1 CPS≥5%队列中，客观缓解的患者比例在数值上更高；而ATTRACTION-5试验中PD-L1表达阳性的标准则为CPS≥1%。在精准治疗时代，已知PD-L1 CPS≥5%晚期胃癌患者可作为免疫联合化疗的优势获益人群，因此PD-L1水平评判标准的不同可能是导致其阴性结果的原因之一。
寻找胃癌免疫治疗生物标志物：整合才是硬道理
薛俊丽教授：ATTRACTION-5的亚组分析显示PD-L1≥1%的患者，HR 0.33，该结果对于免疫治疗在胃癌术后辅助治疗中获益人群的筛选有何指导意义？PD-L1的表达是否足以筛选治疗获益人群？在临床实践中，关于生物标志物的选取，两位教授有哪些经验分享？
邓艳红教授：ATTRACTION-5和CheckMate-649这两项研究中评估PD-L1水平的方法为CPS，而非肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）；而PD-L1表达水平判读方式的不同可能导致试验结果的差异。对比CheckMate-649试验，ATTRACTION-5 研究入组的PD-L1水平高表达胃癌患者比例较低，13.8%的患者为PD-L1 CPS≥1%；此外，ATTRACTION-5试验纳入PD-L1 CPS≥1%亚组人群分析的例数较少，这在一定程度上降低了说服力。期待未来的随机对照试验试验可将PD-L1水平高表达作为入组标准之一，以明确免疫联合化疗在胃癌术后辅助治疗的实际临床获益。
微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）是胃癌免疫治疗中另一个重要的生物标志物，MSI-H实体瘤患者使用免疫药物可观察到显著获益。因此有必要在实体瘤中有意识地检测MSI的状态来指导免疫治疗的应用。在肿瘤突变负荷（TMB）方面，因不同瘤种、不同检测方法和不同临界值等多种因素都可能造成TMB缺乏异质性，使之不能作为准确的预测性生物标志物，因此我个人认为TMB的实际应用价值受限。
Klempner教授：在诊疗中，我们应尽可能地了解患者的个体情况。MSI-H/dMMR胃癌患者的生物学行为、药物敏感性、肿瘤微环境、治疗模式及预后等较为特定，因此应针对患者的MMR表达状态采用个体化治疗。对于MSI-H胃癌患者，因其对化疗不敏感，故采用手术或免疫治疗获益更加明显。
令我印象深刻的是，一项来自法国的NEONIPIGA研究6，该试验首次使用免疫药物纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗MSI-H/dMMR、可切除G/GEJ腺癌，pCR率获得显著提升。该研究为可切除G/GEJ腺癌提供了新的治疗选择。但在临床实践中，我个人则更倾向于手术后再进行免疫治疗。
的确，PD-L1水平也是被广泛接受和应用的生物标志物，然而，PD-L1检测及其评判标准仍有待商榷。在未来，将PD-L1检测、包含CD8+T细胞及CD3+T细胞浸润的基于免疫特性的免疫评分进行整合，可能是缩小免疫获益人群范围的好方法。
手术操作及淋巴结清扫范围或影响胃癌患者预后
薛俊丽教授：曾有文献报道，MSI-H结直肠癌中淋巴结免疫反应与预后相关，淋巴结清扫数量＞38枚的患者RFS率低。在胃癌中，不同根治手术和淋巴结清扫状态，是否会影响术后免疫治疗疗效？
邓艳红教授：淋巴结清扫是胃癌根治性手术中极其重要的操作步骤，D2淋巴结清扫是目前全球范围内达到共识的胃癌根治术中规范的淋巴结清扫范围，并在亚洲地区广泛应用，因此，某种程度上可说亚洲地区的胃癌患者实现"R0切除"率更高，这也表明了导致ATTRACTION-5试验阴性结果的原因之一。规范化的手术操作是降低淋巴结清扫后并发症发生率和改善患者预后的必要前提，对于MSI-H/dMMR胃癌患者的治疗，临床实践中我通常会采取术前个体化免疫治疗以改善肿瘤微环境，提高病理缓解率。
Klempner教授：我认为好的手术操作仍然是治疗局部/区域性胃癌最重要的治疗手段之一。胃癌术后标本的淋巴结检出数目不足，会降低淋巴结转移分期的准确性，从而影响预后评估和辅助治疗策略的制定。美国外科医生开展的类似手术质量总体上不如亚洲外科医生；浏览既往手术数据，平均而言，亚洲患者术后结局更好。但对于MSI-H结直肠癌中淋巴结免疫反应与预后相关这一结论，仍待进一步研究证实。我非常同意邓教授指出的免疫治疗优势人群——MSI-H/dMMR胃癌患者的管理策略，即应尽可能给予新辅助治疗。
薛俊丽教授：Klempner教授，您对MSI-H患者豁免手术有何看法？
Klempner教授：我想，豁免手术一定是所有胃癌患者的美好愿景，但目前我们还需要更多的循证医学依据加以支持。意大利开展的INFINITY Ⅱ期试验7就是探讨D+T方案（度伐利尤单抗+tremelimumab）作为MSI、dMMR和EBV阴性可切除GAC/GEJAC的新辅助治疗或确定性治疗的疗效和安全性。后续，多模态影像学和ctDNA监测等新型技术将有助于我们进一步明确可实现豁免手术的患者。但就当前而言，豁免手术仍为时过早，手术根治性切除仍然是MSI-H/dMMR患者的标准治疗。
短期疗效转化为长期生存：胃癌围手术期免疫治疗的当务之急
薛俊丽教授：基于中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头的研究（Abstract#4001），特瑞普利单抗联合SOX/XELOX方案在胃癌围手术期治疗中显示出较好的pCR率，两位教授认为免疫治疗在胃癌围手术期治疗的未来布局有哪些值得思考的方向？
Klempner教授：ATTRACTION-5的阴性结果使胃癌辅助治疗模式仍停留在化疗阶段。但在我看来，这一结果反而会激励我开展更多胃癌术后辅助治疗联合或不联合免疫治疗的相关试验。术后免疫治疗或其他单一生物疗法的开发道阻且长，但这一点仍值得深入探索。对于徐教授等提出的特瑞普利单抗联合SOX/XELOX方案，我还是保持观望态度，期待未来能够开展大型随机对照Ⅲ期研究，以获得更多临床数据指导治疗。除此以外，该研究在本次ASCO年会报道的数据主要为pCR率等短期指标，这些短期指标的临床获益能否转化为DFS、OS等长期指标的获益，仍有待后续研究的长期随访来加以验证。就免疫治疗在胃癌围手术期治疗的未来方向而言，我想，或可联合T细胞免疫球蛋白ITIM区域（TIGIT)、淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）、Dickkopf相关蛋白1（DKK1）等新型免疫调控靶点，根据患者及肿瘤特异性进行个性化免疫治疗，优化ICIs联合治疗的时机。
邓艳红教授：虽然中山大学肿瘤防治中心开展随机对照研究样本量相对较小，但目前已有的短期指标表明，免疫治疗联合化疗在局部晚期胃癌中具有潜在前景。期待接受围手术期免疫治疗联合化疗胃癌患者pCR率的提高能够转化为生存优势。晚期胃癌患者常常会因营养不良导致放化疗期间的不良反应发生率增加，治疗耐受性下降，治疗完成度下降，影响疗效和生活质量，最终导致生存期缩短。基于目前的研究和临床实践，免疫治疗在胃癌的围手术期治疗中显示出很大的潜力，未来有望成为普遍的发展趋势。我们中心目前也正在进行相关大型临床试验，正在招募患者，以期使用当前临床可及的药物进一步优化治疗模式、精准筛查免疫治疗获益人群，进一步改变临床实践。
胃癌免疫治疗的未来：星汉灿烂，万般可能
薛俊丽教授：今年ASCO年会的Education Session上，来自MD安德森癌症中心的Dr.Maria Pia Morelli进行了题为“Current Immuno-oncology Approaches and the Future for New Combinations in Gastrointestinal Cancers”的讲课，介绍了GI肿瘤新型ICIs。请两位教授谈谈对于未来胃癌免疫治疗的展望。
邓艳红教授：这是一个严峻而具有挑战性的问题。T细胞免疫检查点的发现以及细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）和PD-1抑制剂的开发彻底改变了免疫肿瘤学领域。然而，由于肿瘤抵抗、缺乏肿瘤浸润淋巴细胞等多种因素导致仅20%的PD-L1表达阳性患者表现出长期、持久的缓解。ICIs的长期缓解率有待提升。因此，寻找与肿瘤微环境相关的其他免疫检查点可作为解决办法之一。除了PD-1和CTLA-4外，LAG-3已成为癌症治疗中最有前景和潜力的靶点之一。根据目前已有的临床结果，可以肯定的是，LAG-3与PD-1在促进癌细胞免疫逃逸方面表现出显著的协同作用。由于LAG3与PD-1在机制上的互补性，LAG3与PD-1双重抑制已成为重要的肿瘤免疫治疗策略。期待未来更多PD-1/LAG3、CTLA-4//LAG3双特异性抗体联合方案期待更多的研究进展。除此以外，CD47家族已被证明在EB病毒相关胃癌中高表达，并与患者的不良预后相关。因此，针对CD47的靶向治疗，尤其是单克隆抗体值得进一步在临床试验中评估。血管内皮生长因子（VEGF）在胃癌中的应用价值也有待深入探索。
Klempner教授：胃癌患者肿瘤微环境中存在复杂的免疫抑制因素和逃逸机制是制约ICIs疗效的关键性原因。现有胃癌免疫治疗的研究主要集中在肿瘤浸润性T细胞及其所介导的适应性免疫应答上；尽管肿瘤相关巨噬细胞（TAM）这一在胃癌微环境中占比更高，但TAM在基础研究中仍是认识不足。未来应深入探索免疫抑制性细胞群以明确胃癌免疫微环境的特异性调控和干预靶点。另外，需要特别指出的是，我们应当以更加严谨的态度设计正确的临床试验，以尽可能全方位地精准定位优势人群的治疗方案选择。不仅如此，临床工作者应当以更加谨慎的态度选择适合患者的个体化治疗方案，从而使患者尽可能地实现最大程度的临床获益。
TOP TALK总结
会谈尾声，薛俊丽教授总结道：“本次对话以2023年ASCO胃癌两项重磅研究为核心，就目前胃癌诊治的诸多挑战展开深入的讨论，强调了精准检测和筛选患者、选择个体化治疗方案、挖掘新靶点和探索疗效标志物的重要性。胃癌治疗前路漫漫，我们仍需致力于胃癌治疗的深入探索而奋勇前行，旨在开发新药物、拓展新疗法，为胃癌患者带来更持久的生存获益。”
1.J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 4000)
2. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 4001)
3.Imfinzi plus chemotherapy significantly improved pathologic complete response in gastric and gastroesophageal junction cancers in MATTERHORN Phase III trial. Retrieved June 2, 2023 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/imfinzi-plus-chemotherapy-significantly-improved-pathologic-complete-response-in-gastric-and-gastroesophageal-junction-cancers-in-matterhorn-phase-iii-trial.html
4.Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity. 2004 Aug;21(2):137-48. doi: 10.1016/j.immuni.2004.07.017. PMID: 15308095.
5.J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 4; abstr 291)
6.André T, Tougeron D, Piessen G, et al. Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab and Adjuvant Nivolumab in Localized Deficient Mismatch Repair/Microsatellite Instability-High Gastric or Esophagogastric Junction Adenocarcinoma: The GERCOR NEONIPIGA Phase II Study. J Clin Oncol. 2023 Jan 10;41(2):255-265. doi: 10.1200/JCO.22.00686. Epub 2022 Aug 15. PMID: 35969830; PMCID: PMC9839243.
7.J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 4; abstr 358)
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