第17届国际恶性淋巴瘤会议（17-ICML）将于2023年6月13日至17日在瑞士卢加诺 （Lugano, Switzerland）举行。ICML是全球最大的恶性淋巴瘤国际会议，由瑞士肿瘤研究所基金会（IOR）组织，并与美国癌症研究协会（AACR）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和欧洲肿瘤学院（ESO）合作，每两年在瑞士卢加诺举行一次。这是一场汇集了全球从事淋巴瘤研究与治疗的专业人员，共同分享最新淋巴瘤科研成果的盛会。本文介绍了天津医科大学肿瘤医院张会来教授团队在此次会议中的最新研究成果。
现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中国医促会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委 会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
1.中文题目：泽布替尼联合来那度胺治疗复发/难治性DLBCL患者1期研究的首次期中分析
英文题目：First interim analysis of a phase 1 study of zanubrutinib (zanu) + lenalidomide (len) in patients with relapsed/refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)
摘要编号：poster #442
研究背景
DLBCL患者的生存结局随着新的治疗方法的出现得到很大改善，但仍有三分之一的患者最终会发展为复发/难治性（R/R）疾病1，这也成为DLBCL患者死亡的主要原因。在中国，针对R/R DLBCL的有效治疗手段有限，尤其是对于不适合大剂量治疗/干细胞移植(HDT/SCT)的患者2。泽布替尼是强效高选择性的布鲁顿激酶抑制剂（BTKi），已被批准治疗多种B细胞恶性肿瘤，临床前数据提示泽布替尼与来那度胺联用可能有协同作用3。BGB-3111-110研究是一项针对中国R/R 不适合HDT/SCT治疗的DLBCL患者，正在进行中的I期多中心、剂量递增和扩展研究(NCT04436107)。本次ASCO会议第一次报告了该研究的期中分析结果。
研究方法
本研究计划纳入既往接受过至少一线全身性治疗，且不合适接受HDT/SCT的成人R/R DLBCL患者。剂量递增部分，患者接受不同剂量水平来那度胺：15mg（剂量水平1），20mg（剂量水平2），或者25mg（剂量水平3），每日1次，在每个28天周期的第1-21天服用。在接受不同剂量来那度胺治疗的同时，联合口服泽布替尼160 mg，每日2次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。该部分主要终点结果已经公布4，推荐2期剂量(RP2D)为剂量水平3。剂量扩展部分的主要研究终点是在RP2D下的客观缓解率（ORR）。
研究结果
截至2022年11月8日，共有46例患者接受了治疗并被纳入本次期中分析(第1部分27例;第2部分19例， RP2D下共有30例患者)；患者中位年龄为60岁（范围29-82岁），82.6%的患者为III-IV级，37.0%患者为难治性疾病，69.6%患者为非生发中心型（Non-GCB）；中位既往系统性治疗线数为1。
泽布替尼和来那度胺的中位治疗暴露时间为3.9个月(范围，0.4-24.9个月)，中位随访时间为6.6个月(范围，0.5-25.5个月)。疗效方面，总体有效率(ORR)为45.7% (95% CI, 30.9%-61.0%;完全缓解率（CR）23.9%)；RP2D下，所有人群ORR为56.7%（95% CI, 37.4%-74.5%; CR, 30.0%）；Non-GCB人群ORR为60.9% (95% CI, 38.5%-80.3%; CR, 34.8%)，而GCB人群ORR为50.0% (95%CI, 11.8%-88.2%; CR, 16.7%)；中位缓解持续时间（DOR）未达到，6个月无事件生存率为63.5% (95%CI 32.8%-83.0%)。总体而言，中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95% CI, 2.8-8.3个月)，RP2D时，中位PFS同样为5.5个月(95% CI, 2.8个月-不可评估[NE])。
安全性方面，所有患者均发生了≥1次不良事件(TEAE)。60.9%的患者发生了≥3级TEAE，最常见的是血液学毒性，在所有剂量水平下均可管理。
研究结论
泽布替尼160 mg每日2次联合来那度胺25 mg每日1次在R/R DLBCL患者中显示出可接受的安全性和有前景的疗效。计划在未来的分析中对该联合方案进行更大样本的评估。
2.中文题目：综合基因组学和转录组学分析揭示了与滤泡性淋巴瘤早期进展相关的遗传改变
英文题目:Integrative genomic and transcriptomic analysis reveals genetic alterations associated with the early progression of follicular lymphoma
摘要编号：poster #268
研究背景
滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，其临床表现、生物学特征及预后呈高度异质性。约20%-30%的FL患者在一线治疗的2年内出现疾病进展（POD24），这部分患者的预后较差，5年总生存率（OS）约为34%-50%，显著低于非POD24患者90%。因此，在诊断时识别高危患者对于临床上制定精准治疗策略至关重要。然而，与POD24相关的风险因素仍未确定。此外，驱动基因突变和拷贝数变异的预后价值尚未在FL中得到系统评估。
研究方法
该研究分析了415例FL患者的临床生物学特征，以确定与POD24相关的临床变量。此外，整合了102例FL患者的全外显子组测序和转录组学分析，以探索与早期进展相关的遗传学改变。
研究结果
在可评估的415例FL患者中有21%发生了POD24, 5年OS率为82.9%，显著低于非POD24患者的96.2% (HR, 5.03;95% CI, 2.15-11.72;P < 0.01)。初诊时具有B症状、乳酸脱氢酶和β2微球蛋白水平升高、血红蛋白低下、Ann Arbor III-IV期和FLIPI高危的患者发生POD24的风险增加；通过二元logistic回归分析发现，FLIPI高危是独立危险因素。在所有体细胞发生的非沉默突变中，23个基因被认为是癌症驱动基因。被鉴定为驱动突变的HIST1H1D与POD24显著相关。6p22.2 (HIST1H1D)、18q21.33 (BCL2)的gain和1p36.13 (NBPF1)的loss可独立于FLIPI 预测POD24。整合这四种变异体可识别76%的POD24患者。41个FL患者的基因表达谱(GEP)显示，POD24队列在炎症反应(由干扰素和肿瘤坏死因子介导)和细胞周期调节(转录、复制和增殖)的通路中显著富集。
研究结论
本研究首次对POD24和非POD24的FL患者进行了全面的基因组学和转录组学研究，发生POD24的FL患者具有独特的临床、遗传和分子特征。这可能为开发新的治疗策略提供方向。
3.中文题目：奥布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗治疗初治套细胞淋巴瘤——一项前瞻性、多中心、单臂2期POLARIS研究
英文题目：Orelabrutinib-lenalidomide-rituximab (OLR) in patients with untreated mantle cell lymphoma (MCL): a prospective, multicenter, single-arm phase 2 POLARIS study in China
摘要编号：book #600
研究背景
近年来，无化疗方案已成为套细胞淋巴瘤(MCL)一线治疗探索的热点之一。奥布替尼（Orelabrutinib）是一种新型的高选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，在MCL中显示出高活性和良好的耐受性。本研究报告了奥布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗（OLR）方案作为初始MCL治疗的初步结果。
研究方法
本研究纳入年龄≥18岁的初治MCL患者（NCT05076097）。给予6周期OLR诱导治疗（奥布替尼100mg，第1-28天；来那度胺15mg，第1-21天，若可耐受则第2-6周期给予20mg；利妥昔单抗，第一周期的第1、8、15和22天给予375 mg/m2, 然后在第3、5周期的第一天给予375 mg/m2）。后序继续给予OLR维持治疗至18个周期。qPCR方法检测外周血MRD（PB-MRD）和骨髓血MRD（BM-MRD）。通过下一代测序(NGS)评估基因突变谱和循环肿瘤DNA (ctDNA)。主要研究终点是诱导治疗6个周期后的完全缓解率(CRR)。次要研究终点是客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、至缓解时间(TTR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。
研究结果
截至2023年3月8日，共入组24例患者（87.5%为男性，中位年龄57.5岁，中位随访7.4个月）。79.2%为晚期，ECOG 0-1分占95.8%，MIPI评分低危及中危分别占79.2%和20.8%。Ki67＜30%占41.7%，33.3%的患者伴有骨髓受累，最大肿瘤直径≥5cm占58.3%。
18例入组患者完成诱导治疗，其中14例（77.8%）获得完全缓解，4例（22.2%）获得部分缓解， ORR达到100%。同时，16例患者可进行MRD结果分析。16例患者的PB-MRD和BM-MRD均为阴性。整个治疗过程中，中位TTR为3.0个月(范围2.8-3.2)。中位DOR和中位PFS均未达到。1例(33.3%)患者在第12周期出现疾病进展。
截至数据截止，没有死亡报告。最常见的不良事件（AEs）包括：中性粒细胞减少(45.8%)、白细胞减少(41.7%)、COVID-19感染(29.2%)、淋巴细胞减少(25.0%)和血小板减少(25.0%)，其中≥3级AEs分别占33.3%，8.3%，4.2%，4.2%和4.2%。在数据截止时，23名患者仍在接受研究。
研究结论
奥布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗（OLR）方案治疗MCL具有协同抗肿瘤活性，且毒性可控。
4.中文题目：DLBCL中TP53不同突变类型对患者预后影响及APR-246诱导其铁死亡和铁自噬的新型机制
英文题目：Apr-246 triggers ferritinophagy and ferroptosis of Diffuse large B-cell lymphoma cells with distinct TP53 mutations
摘要编号：book #642
研究背景
近年来提出的以基因为基础的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)分型中，A53型表现出不良结局。因此，探索TP53功能障碍的患者抗癌药物和治疗的选择显得尤为重要。APR-246是一种可以将实体肿瘤和血液肿瘤中的p53突变体恢复为野生型的十分有前景的化合物，但APR-246对DLBCL的作用机制尚不清楚。
研究方法
综合包括本中心在内的多个队列的2464例DLBCL病例，确定TP53突变的类型、定位及其临床影响。应用TP53突变的DLBCL细胞系和异种移植小鼠模型探索APR-246抗肿瘤作用及其机制。
研究结果
约16%的患者伴有TP53突变，TP53突变对所有DLBCL患者具有更差OS和PFS。值得注意的是，位于DBD（5-8号外显子）的TP53单点突变方能导致患者不良预后，而携带TP53多点突变和其他结构域单点突变的患者在生存上与携带野生型TP53的患者没有显著差异。
本研究在细胞水平发现，TP53 DBD段发生错义突变的DLBCL细胞对APR-246敏感性高于TP53野生型或其他类型突变的DLBCL细胞；当敲除 DLBCL 细胞中的TP53时降低了其对APR-246的敏感性。在小鼠皮下成瘤模型中发现， APR-246在体内也可诱导TP53突变的DLBCL细胞死亡。APR - 246诱导的细胞死亡几乎完全被铁螯合剂去铁胺(DFO)或铁抑素‐1 (Fer‐1)所恢复，这表明APR-246通过介导铁死亡诱导细胞死亡。APR-246诱导的DLBCL细胞死亡涉及ROS的产生，当敲除OCI‐LY7细胞系中的TP53时并没有改变ROS的产生，然而APR-246在OCI‐LY3、 TMD8 和 TP53敲除的 OCI‐LY7 细胞系中仅诱导铁死亡，证明APR-246诱导的自噬依赖TP53。
此外，APR-246还诱导含有野生型TP53和其他形式TP53突变的DLBCL细胞发生铁死亡。APR-246处理OCI‐LY7 24小时后，DLBCL细胞系中的ALOX5、 ALOX12、 及ALOX15均上调， LC3‐II水平上调而自噬底物SQSTM1减少，证明APR-246在OCI‐LY7细胞系中诱导了自噬依赖的铁死亡。在OCI‐LY7细胞系中敲除TP53后重新恢复野生型或突变型P53表达，依然发现同样的现象。
研究结论
本研究发现，TP53在5、6、7号外显子的突变可以预测患者的生存和预后。通过探究针对p53突变体的小分子化合物APR-246在DLBCL中的作用，本研究揭示了诱导DLBCL细胞发生非凋亡的细胞死亡可能是DLBCL的一个新靶点。该结论一则丰富了APR-246诱导肿瘤细胞早期死亡（作用24小时）的新型机制，推动了APR-246用于克服高危人群TP53突变DLBCL患者不良预后的应用；二则为TP53突变DLBCL患者亦提供了新的治疗潜在靶点。
5.中文题目：PIM1基因遗传改变影响DLBCL分子特征图谱、表型和药物反应
英文题目：PIM1 genetic alterations associated with distinct molecular profiles, phenotypes and drug responses in Diffuse large B-cell lymphomal
摘要编号：book #468
研究背景
PIM1是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的体细胞高突变基因之一，对于这部分预后不良患者有必要对具体PIM1基因改变特征进行阐述。该研究旨在探索DLBCL患者PIM1基因遗传学改变特征及其在识别高危患者和指导个体化治疗中的价值。
研究方法
该研究对天津医科大学肿瘤医院2008年至2018年的162例样本进行307个淋巴瘤相关基因的NGS靶向测序。同时分析了所有患者的基因组图谱、PIM1突变类型和基因的互斥性和共现性。对140例DLBCL患者进行转录组测序，并进行差异基因表达分析、蛋白质-蛋白质相互作用分析、GO和KEGG富集分析。此外，该研究还建立了PIM1突变相关的基因特征，并预测了常见化疗和靶向药物的治疗反应。
研究结果
该研究发现PIM1基因突变形式主要为错义和无义突变以及框移突变缺失，主要发生在蛋白激酶结构域，同时发现PIM1基因与SETD1B、CD79B、MYD88基因共突变；与SPEN基因为互斥突变。此外，PIM1突变的DLBCL具有典型的突变特征，这些突变基因参与肿瘤微环境有关、导致JAK-STAT和NF-κB等信号通路失调。PIM1突变的患者具有较高的IPI评分，更容易发生疾病复发和睾丸和/或中枢神经系统受累，以及较差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
此外，该研究构建了PIM1突变相关的风险评分预后模型，结果显示高风险组患者预后更差、对TGFβ受体抑制剂（SB525334，SB505124）、来那度胺、NF-κB抑制剂（Parthenolide，TPCA-1）和JAK抑制剂（Ruxolitinib，TG101348）等的敏感性更高。
研究结论
该研究阐明了PIM1突变DLBCL患者相关的致病机制，并为PIM1突变DLBCL患者提供了个性化的治疗策略。
中文题目：构建9-LncRNA基因signature来预测弥漫性大B细胞淋巴瘤的预后和免疫治疗反应
英文题目：A 9-lncRNA signature for predicting prognosis and immune response in Diffuse large B-cell lymphoma
摘要编号：book #470
研究背景
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种生物学和临床具有异质性的疾病，需要个体化的临床治疗。为了将患者分成不同的风险类别，细胞遗传学异常和基因突变已被广泛用于DLBCL的预后分层。越来越多的证据表明，表观遗传学修饰失调和长链非编码RNAs（lncRNAs）可能会促进DLBCL的发生和发展。然而，影响表观遗传调节的特定lncRNAs及其在预测预后和治疗反应方面的价值仍不确定。
研究方法
该研究从GEO数据库中收集了DLBCL患者的LncRNA表达谱和临床特征作为训练集，并将天津医科大学肿瘤医院的188例DLBCL患者作为验证队列。基于改良的LASSO算法进行线性回归，构建了一个名为lncRNA调控表观遗传事件特征（ELncSig）的预测模型。
研究结果
该研究从GeneCards中下载了2025个表观遗传调控基因，并对9个lncRNAs（PRKCQ-AS1、C22orf34、HCP5、AC007389.3、APTR、SNHG19、ELFN1-AS1、LINC00487和LINC00877）在训练集和验证集进行分析，建立了可以区分不同生存预后的ELncSig。ELncSig预测模型显示，其可以作为免疫微环境的一个指标，并与独特的突变特征相关。单因素和多因素分析显示，ELncSig独立于传统的预后危险因素。
研究结论
该研究构建了一个基于表观遗传学相关基因的lncRNA预测模型来预测DLBCL的预后，同时证明该预测模型除了影响表观遗传学基因外，还可以影响其他编码蛋白。值得关注的是，ELncSig还可能与免疫浸润水平甚至是肿瘤免疫疗法的疗效有关。
7.中文题目：PD-1/PD-L1/L2 和 CD73/A2AR 轴的遗传特征以及 DLBCL 中的免疫抑制微环境
英文题目：Genetic characteristics involving the PD-1/PD-L1/L2 and CD73/A2AR axes and the immunosuppressive microenvironment in DLBCL
摘要编号：book #481
研究背景
靶向 PD-1/PD-L1/L2 通路并结合其他免疫抑制信号，如 CD73/A2aR 腺苷信号，已成为一种有前途的癌症治疗策略。这些免疫检查点的遗传特征需要在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 中进一步研究
研究方法
进行全外显子组测序/靶向深度测序，以研究 PD-1/PD-L1/L2 和 CD73/A2aR 的遗传特征。通过 RNA 测序评估这两条通路对肿瘤微环境的免疫抑制作用。进一步应用单细胞 RNA 测序来研究功能失调的 CD8+ T 细胞。此外，多重免疫荧光染色用于定量评估 DLBCL 中功能失调的 CD8+ T 细胞的表达。
研究结果
SP140 被确定为 PD-L1 的新易位伙伴，并且在 PD-L1 和 PD-L2 之间检测到新的倒位，两者都导致 PD-L1 表达上调。 CD73 基因突变不会增加 mRNA 和蛋白质的表达。 具有遗传改变的 CD73 的患者往往比具有野生型 CD73 的患者具有更好的总体存活率。 PD-1/PD-L1 和 CD73/A2aR 信号都介导了 DLBCL 中的免疫抑制微环境。 具有 PD-1 和 A2aR 表达的 CD8+ T 细胞数量与功能失调的 CD8+ T 细胞数量呈正相关 (R2 = 0.974, p = 0.013)。 根据我们定义的功能失调 CD8+ T 细胞的等级，具有 PD-1+ 或 A2aR+ 的 1 级功能失调 CD8+ T 细胞与具有 PD-1- 和 A2aR- 的 0 级功能失调 CD8+ T 细胞相比，其生存结局较差；具有 2 级功能障碍 CD8+ T 细胞的患者表现出最差的临床结果。
研究结论
本研究描述了 PD-L1 过表达的其它遗传基础，并描述了 DLBCL 中 CD73/A2aR 的某些遗传改变。 T 细胞功能障碍的程度与临床结果相关。 通过抑制 PD-1/PD-L1/L2 来逆转 T 细胞功能障碍的策略，特别是与 CD73/A2aR 联合使用，可能成为 DLBCL 有效治疗选择之一。
8.中文题目：m6a调节因子表达特征识别滤泡性淋巴瘤肿瘤微环境耗竭亚群
英文题目：m6A-regulator expression signatures identify a subset of follicular lymphoma harboring an exhausted tumor microenvironment
摘要编号：book #480
研究背景
滤泡性淋巴瘤 (FL) 中对N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰在肿瘤微环境中的作用尚研究不足。
研究方法
为探索 m6A 修饰在生物行为中的作用，尤其是 FL 的免疫景观，我们利用 Gene Expression Omnibus 数据库通过无监督聚类确定 m6A 调节因子的表达特征，然后转化为风险评分，并在本中心队列中进行验证。
研究结果
对 351 名 FL 患者的 16 种 m6A 调节因子进行了评估，并鉴定了两个 m6A 簇，其预后和生物学行为存在差异。 基于 20 个基因进一步开发了 m6A 评分，以量化每位 FL 患者的 m6A 调节因子表达特征。 低 m6A 评分与较差的患者预后相关，中位生存时间为 8.84（95% CI：7.251~10.429）年，明显短于高 m6A 评分患者（15.73 年， 95% CI：11.729~19.731；p < 0.0001）。 TNFRSF14、CREBBP 和 CARD11 等基因显示在低 m6A 组中更常发生突变。 该组免疫/炎症反应富集，但伴随着大量浸润的耗竭 T 细胞和PD-1 和 PD-L1 表达上调。 最后，我们验证了 m6A 评分可以预测免疫治疗队列中抗 PD-L1 抗体的反应。
研究结论
m6A 评分可识别出一部分 肿瘤微环境耗竭的FL 患者，并可能有助于为 FL 患者指导更有效的免疫治疗策略。
9.中文题目：基于转录组的新型免疫相关表观遗传学特征分型用于预测DLBCL患者预后和治疗反应
英文题目：A novel immune-related epigenetic signature based on the transcriptome for predicting the prognosis and therapeutic response of patients with diffuse large B-cell lymphoma.
摘要编号：Book #484
研究背景
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最常见的淋巴肿瘤。由于R-CHOP治疗失败的患者预后不佳，因此研究们致力于探究新的联合治疗方案。目前已经证实表观遗传调控在淋巴瘤的发生发展中具有重要作用，且表观遗传功能障碍可以诱发淋巴瘤的发生。但目前表观遗传相关基因影响DLBCL的免疫调节和肿瘤微环境的机制尚不清楚。
研究方法
通过GeneCards和EpiFactors对接受R-CHOP-like治疗的535例患者样本的RNA测序数据进行分析（其中469例患者来自GSE117556，66例患者来自天津医科大学肿瘤医院），通过Cox回归分析获得与生存有关的表观遗传基因，随后通过无监督非负矩阵分解（Non-negative Matrix Factorization，NMF）以确定最佳分组。
研究结果
确定了两个与表观遗传有关的聚类（EC1和EC2）。EC1呈现丰富的TP53、MYD88、HIST1H1D、HIST1H1C、KMT2D和EZH2突变，预后较差。其主要在参与调节DNA甲基化/去甲基化、组蛋白甲基转移酶活性和蛋白甲基转移酶活性的途径显著富集。而EC2则伴随B2M、CD70和MEF2B突变，其在DNA损伤修复、细胞因子介导的和B细胞激活的免疫信号传递、CD8+T-、γδT-和T辅助细胞水平的增加以及免疫评分和免疫原性细胞死亡调节方面显著富集。根据预测结果提示，EC1型对Vorinostat、Serdemetan和Navitoclax更敏感，而Ruxolitinib、Cytarabine 和CP466722更适合用于EC2型的治疗。
研究结论
基于转录组的新型免疫相关的表观遗传特征分型对DLBCL表现出较好的临床预测价值，并为R-CHOP联合表观遗传治疗方案的选择提供了指导。
17TH INTERNATIONAL CONFERENCE ON MALIGNANT LYMPHOMA, PALAZZO DEI CONGRESSI, LUGANO, SWITZERLAND, 13 - 17 JUNE, 2023
苏公网安备32059002004080号
