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【2023 ASCO】马宇翔教授深入解读度新型FAK/ALK抑制剂APG-2449在非小细胞肺癌的I期临床数据

2023年06月13日

来源：肿瘤资讯

2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于美国时间6月2日至6月6日在芝加哥举行。在这场临床肿瘤领域的盛会上，肺癌领域有一系列重磅研究公布。由中山大学附属肿瘤医院张力教授团队开展的“新型FAK/ALK抑制剂APG-2449可通过抑制FAK克服非小细胞肺癌（NSCLC）患者对第二代ALK抑制剂的耐药”成功入选2023 ASCO年会摘要讨论专场。本期【肿瘤资讯】特别对该研究的presenter马宇翔教授进行专访，对该研究数据进行深入解读。

马宇翔教授

教授

•中山大学肿瘤防治中心肿瘤学博士，副主任医师，硕士生导师
•2014年8月开始担任中山大学附属肿瘤医院临床试验中心I期病房住院医师，2022年1月受聘为副主任医师。
•主攻方向：肺癌、鼻咽癌等实体肿瘤新药研发。
•广东省临床医学会肺癌精准治疗与临床研究专业委员会秘书
•广东省抗癌协会化疗专业青年委员会委员。
•以（共同）第一作者身份发表SCI论文30篇，
•主持一项国家自然科学基金，一项省医学科学技术研究基金和一项省卫生厅基金，参与多项国家级、省级、市级科研项目。

APG-2449能够抑制抑制FAK磷酸化

马宇翔教授：APG2449是一种泛靶点抑制剂，可作为第三代ALK抑制剂，同时还能治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者。对于多种靶向药物治疗后耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者是一种新的治疗选择。截止此次ASCO，该研究共纳入136例患者，在TKI初治患者中，其有效率高达70%至80%，与目前已上市的大部分药物疗效相当。同时，APG2449对既往经二代靶向药物治疗后耐药的患者仍然具有非常好的疗效。研究数据显示，剂量递增阶段患者使用二代药物治疗之后，仍然能达到接近30%的有效率。本项研究最大的亮点在于发现了潜在的ALK耐药机制，即磷酸化的FAK，APG2449也是针对有可能存在的新型耐药靶点进行研发的药物。

APG-2449具有良好的安全性与抗肿瘤有效性

马宇翔教授：因为这是首次进行人体临床实验，设计方案相对复杂，包含了两个阶段：第一阶段是剂量递增试验，旨在确定有效且安全的药物剂量。从低剂量开始，爬坡最大剂量是1500毫克QD，未发现DLT，但以1200mgQD作为扩展剂量。第二阶段是剂量扩展试验，包括：一代药物耐药的患者、二代药物耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者以及初诊驱动基因ALK和ROS1阳性的患者。三个人群样本量共计40多例患者，疗效令人鼓舞。

未来需要明确更多未知耐药机制

马宇翔教授：尽管EGFR和ALK等分子靶向药物已在临床上使用超过十年，但临床上对于一代、二代药物耐药的患者的治疗仍然存在很多尚未解决的问题。部分耐药机制，比如常见的耐药机制ALK原位位点的再突变，利用二代药物或者三代药物，可以获得解决；此外，旁路激活，例如常见的BRAF等可能存在的旁路基因激活导致的药物耐药，虽然不同机制的有效率参差不齐，但始终可以找到解决问题的办法。

目前仍然有30%~40%的患者存在无法明确的耐药机制，这是目前急需攻克的难题。通过研发第三代ALK抑制剂APG2449，研究发现了被忽视的潜在耐药机制——磷酸化的FAK。该项目通过临床前的细胞系还有动物实验找到了可能存在的潜在机制，然后开发了同时抑制ALK跟FAK的抑制剂，再到患者身上进行临床实验，最终取得非常良好的结果。然而，要证实其是否是一种常见并存在的旁路耐药机制，还需要更多数据支持。APG-2449作为首个进入临床阶段的本土原研的第三代ALK抑制剂，能够取得这样的成果，未来值得进一步研究和探索。

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-HQ

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