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【2023 EHA】肖志坚教授、段明辉教授、景红梅教授：塞利尼索联合芦可替尼治疗骨髓纤维化的真实世界研究解读与分析

2023年06月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年6月8日至6月11日，第28届欧洲血液学会（EHA）年会在德国法兰克福举行。EHA大会与全世界分享并探讨有关血液学的创新理念及宣传最新的科学与临床研究成果。骨髓纤维化（MF）是一种骨髓增殖性肿瘤，以脾肿大、全身症状、骨髓纤维化和向急性白血病的转化倾向为特征。目前有效治疗手段仍然较为有限，JAK抑制剂芦可替尼是我国唯一获批的MF靶向治疗药物。塞利尼索作为全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂，在芦可替尼难治和不耐受患者中展示出了显著疗效。今年EHA大会收录了一项评价塞利尼索联合芦可替尼治疗MF患者疗效和安全性的真实世界研究^[1]，肿瘤资讯特邀研究牵头专家北京大学第三医院景红梅教授和摘要第一作者北京协和医院段明辉教授共同解读，并请中国医学科学院血液病医院肖志坚教授带来精彩点评。

肖志坚

教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）副院所长
MDS诊疗中心主任病理中心主任
博士生导师
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组长
主攻研究方向为髓系肿瘤，特别是骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤的发病分子机制和临床诊治新策略
获“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部“有突出贡献的中青年专家”、国务院“政府特贴专家”和“全国优秀科技工作者”等称号
《中华血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病•淋巴瘤》杂志副主编，《Blood Review》《Gene,Chromosomes and Cancer》等杂志编委

段明辉

教授

医学博士，北京协和医院血液科主任医师。
中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员
北京医学会血液学分会第一届青委会副主委。
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS和MPN工作组专家委员会委员
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员
中华慈善总会格列卫等患者援助项目血液领域专家委员会副主任委员
卫生部临床医生科普项目医学科普专家
重点方向是造血干细胞移植、淋巴瘤、白血病、MPN、MDS
擅长各种血液科疑难罕见病的诊断治疗等

景红梅

教授

北京大学第三医院血液科主任；主任医师，博士生导师;
主持并参与国家自然基金、北京市自然基金、“985多中心研究”，211等多项研究
发表论文60余篇，参编参译著作5部。
现任中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员；
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员；
中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员；
中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委；
中华医学会血液分会诊断学组委员；
中国医师协会血液分会委员

摘要号：P1052

一项评价塞利尼索联合芦可替尼治疗骨髓纤维化患者疗效和安全性的真实世界研究

专家解读

解读专家：

北京协和医院段明辉教授

北京大学第三医院景红梅教授

研究目的

评价塞利尼索联合芦可替尼治疗MF的有效性和安全性。

研究方法

这是一项研究者发起的多中心前瞻性队列研究，在真实世界中评估塞利尼索联合芦可替尼方案治疗MF的疗效。对MF耐药或者不耐受的患者给予塞利尼索联合芦可替尼（剂量根据研究者判断）治疗。主要疗效终点是脾脏反应（SVR%）。次要终点为贫血改善情况、骨髓纤维化相关症状反应。其他观察治疗：塞利尼索用药安全性、持续疗效反应时间、预计2年无进展生存期、预计2年总生存期。

研究结果

截至2023年2月，共20例患者纳入研究，接受塞利尼索（20mg/QW，n=1；40mg/QW，n=7；60mg/QW，n=12）联合芦可替尼（5~20mg bid，剂量依据研究者判断而定）治疗。中位年龄为66岁（43-75岁）。13例患者为原发性MF，2例为真性红细胞增多症后MF，5例为原发性血小板增多症后MF。其中55%的患者外周血原始细胞占比≥1%，（另有6例外周血原始细胞情况未知）。入组时距首次MF诊断的中位时间为3年（范围，1-33年）。芦可替尼经治的患者中，既往芦可替尼治疗的中位持续时间为22个月（4~77个月），其中包括5例耐药患者和14例不耐受患者。15例（75%）患者具有JAK2突变、2例（10%）CALR突变、和1例（5%）JAK2+CALR突变。17例患者有脾肿大，6例患者有浓缩红细胞（PRBC）输注依赖。DIPSS风险类别为中危-2（n=16）、高危（n=1）和未知（n=3）。

患者的中位治疗持续时间为154天（26~372天）。13例有脾脏评估的患者中，9例（69.23%）患者脾脏体积缩小，6例（46.15%）患者依据IWG-MRT和ELN标准，达到脾脏反应（SVR35或通过触诊评估脾长度缩小达50%以上）。16例有症状评估的患者中， 15例（93.75%）有症状缓解，7例（43.75%）改善达TSS50或医生评估达到症状反应，其中1例患者症状消失。对于血红蛋白变化情况：11例基线Hb＜100g/L且无输血依赖的患者，治疗后，所有患者血红蛋白均得到稳定（ Hb±20 g/L，n=8，72.73% ）或改善（Hb > 20 g/L， n=3，27.27%）。6例基线有输血依赖的患者，治疗后，4例（66.67%）有改善，其中3例（50%）输血频率降低，1例（16.67%）摆脱输血依赖。

安全性方面，11例患者（55%）终止治疗。治疗终止的原因：5例死亡（4例死于covid-19，1例死于脓毒血症），1例参加临床试验，2例疗效未达预期，1例接受了移植，2例不耐受（恶心呕吐、骨痛）退组。治疗期最常见的不良事件（TEAE）为恶心（11/20，55%）、呕吐（8/20，40%）、食欲下降（6/20，30%）和贫血（6/20，30%）。最常见的≥3级TEAE为贫血（3/20，15%）和血小板减少症（2/20，10%）。

研究结论

在该研究初步分析中，塞利尼索联合芦可替尼方案在MF患者中展示出迄今为止极具前景的临床活性。截至目前，这种联合方案的副作用可控、可管理。

段明辉教授：芦可替尼是目前我国唯一获批治疗MF的靶向药物，对于芦可替尼不耐受、反应欠佳的患者，治疗选择较为有限。在这项塞利尼索联合芦可替尼治疗MF患者的真实世界研究中，已入组的20例患者，既往接受芦可替尼治疗的中位持续时间为22个月。应用塞利尼索联合芦可替尼治疗后，46.15%的患者达到IWG-MRT和ELN标准的脾脏缓解。在16例有症状评估的患者中，93.75%的患者有症状减轻，43.75%改善达到症状缓解。贫血是芦可替尼治疗常见的不良反应，且随着MF的疾病进展，患者贫血程度也常逐步加重，是当前芦可替尼经治MF患者未被满足的临床需求。当前研究的结果中，11例基线Hb＜100g/L且无输血依赖的患者治疗期间血红蛋白均维持稳定，且有近30%的患者贫血情况得到改善，这一结果对于芦可替尼不耐受或耐药的MF患者来说具有较强现实意义。为芦可替尼不耐受或疗效不佳的患者带来了极具前景的治疗新选择。

景红梅教授：骨髓纤维化（MF）是与JAK/STAT信号通路的组成性激活相关的造血干细胞肿瘤。目前对于MF患者，干细胞移植是唯一可能的治愈方法，但同时具有相当的风险。干细胞移植仅适用于较为年轻、没有其他严重疾病并有合适供者的患者。JAK抑制剂芦可替尼是我国唯一获批的MF靶向治疗药物。它能够有效缩小脾脏并控制症状，延长患者总生存期并减缓纤维化进展速度，但大多数患者纤维化进展无法逆转。MF有效治疗方案相对有限。塞利尼索是全球首个口服选择性核输出蛋白XPO-1抑制剂。临床前研究结果显示，塞利尼索可选择性诱导JAK2^V617F细胞和芦可替尼耐药细胞凋亡和降低细胞集落形成^[2]。一项I期研究报告，塞利尼索联合芦可替尼治疗初治MF患者，24周时，92%患者脾脏体积缩小达SVR35，81.8%患者血红蛋白水平稳定或改善^[3]。此外，ESSENTIAL试验显示塞利尼索单药治疗JAK抑制剂难治性MF患者也取得了较好的脾脏缓解。因此，在更多循证医学证据支持下，相信未来不久，塞利尼索在MF治疗领域中必将扮演“重要角色”。

专家点评

点评专家：

中国医学科学院血液病医院肖志坚教授

骨髓纤维化（MF）是一种慢性骨髓增殖性肿瘤，包括原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症 (PV）后或原发性血小板增多症（ET）后骨髓纤维化。多数MF患者疾病负担较重，若不接受治疗，生活质量低，并且生存期较短。目前的常规治疗药物如JAK抑制剂、免疫调节剂、促红细胞生成素、细胞毒性药物等均无法阻止病情进展。异基因造血干细胞移植仍是唯一可能治愈MF的方法，但较严格的移植要求和较高移植相关死亡风险大大限制了其使用。

在过去十余年里，对MF发病分子机制的深入研究也使MF治疗领域迎来靶向时代。新型靶向药物塞利尼索——首款口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂被多项研究证实其在MF患者中的优秀疗效。前不久落幕的美国癌症研究协会年会（AACR）公布了I/II期XPORT-MF-034试验最新数据，在每周60mg塞利尼索联合芦可替尼治疗的可评估疗效患者中，83.3%（n=10）患者在第12周时达SVR35，80.0%（n=8）患者症状总评分降低至少50%（TSS50），展现了塞利尼索在MF中的优秀药物活性^[4]。根据这项小系列真实世界研究结果，塞利尼索联合芦可替尼方案在MF患者中同样展示出较好的潜在前景的临床活性，对塞利尼索与芦可替尼联合在MF患者治疗中的作用与地位有待今后相关临床研究来加以进一步确认。

参考文献

1. Minghui Duan, et al. P1052. 2023 EHA.
2. Yan D, Pomicter AD, Tantravahi S, et al. Nuclear-Cytoplasmic Transport Is a Therapeutic Target in Myelofibrosis. Clin Cancer Res. 2019 Apr 1;25(7):2323-2335. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0959. Epub 2018 Dec 18. PMID: 30563936; PMCID: PMC6445677.
3. Ali H, et al. Abstract P1005, 2022 EHA.
4. H. Ali, et al. Abstract CT261, 2023 AACR.

责任编辑：QY
排版编辑： Doris