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【2023 ASCO】Ingo K. Mellinghoff教授：Vorasidenib单药治疗有效降低低级别胶质瘤进展风险

2023年06月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

芝加哥当地时间6月2日，2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已正式开幕。作为国际肿瘤学领域最权威、最具影响力的年度盛会之一，ASCO年会汇聚全球专家学者，分享了国际最前沿的重磅研究成果和治疗技术。目前本次大会备受瞩目的4项LBA研究结果已公布。
LBA1是一项比较vorasidenib与安慰剂治疗残留或复发性2级胶质瘤伴IDH 1/2突变患者的全球、随机、双盲、III期INDIGO研究。
以下为美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Ingo K. Mellinghoff教授在2023 ASCO年会Late-Breaking Abstract Session分会场的精彩报告！

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图1 Ingo K. Mellinghoff教授

胶质瘤是起源于中枢神经系统（CNS）内胶质细胞或前体细胞的肿瘤。2021年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统分类将胶质瘤分为who I-IV级，I、Ⅱ级为低级别，Ⅲ、IV级为高级别。Ⅱ级胶质瘤主要包括弥漫型星形细胞瘤、弥漫型少突胶质、细胞瘤、弥漫型的少突星形，胶质细胞瘤等病理类型。Ⅱ级虽然被称为低级别胶质瘤，实际上是一个认知误区，因为它是进展缓慢的恶性脑肿瘤，并逐渐浸润人体正常脑组织，大部分肿瘤最终会演变成致命性的高级别肿瘤而导致患者死亡。低级别胶质瘤多发于年轻人，确诊年龄通常在40岁左右，严重影响了患者的生存时间和生活质量。目前最常采取的手段是进行手术切除，并在术后附加治疗（化疗+靶向药），但无法治愈，并伴有相当大的毒性反应，包括与放疗相关的神经认知改变、可能的化疗相关DNA高突变以及其他毒性反应。几十年来，低级别胶质瘤领域的治疗进展一直停滞不前。这些患者面临着与疾病诊疗相关的重大并发症，并且面临着何时接受这些肿瘤治疗的艰难决策。

异柠檬酸脱氢酶（IDH）是参与三羧酸循环的重要酶，催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG），此反应是三羧酸循环的限速步骤。IDH 有3种亚型， IDH1 定位于细胞质和过氧化物酶体中，IDH2 和IDH3 都存在于线粒体中。其中，IDH1/2的突变分别发生在约80%和4%的Ⅱ级胶质瘤中。

低级别胶质瘤中的大多数患者携带代谢基因IDH的突变，这为早期干预并改变该疾病的进展提供了巨大的机会。Vorasidenib（VOR）是一种口服的、强效的、可逆的、可穿透脑屏障的IDH1和IDH2酶的双重抑制剂。

在之前首个应用于人体的1期剂量递增和扩展研究（NCT02481154，Clinical Cancer Research）中，52名低级别胶质瘤患者入组并接受VOR治疗，每天口服一次，28天为一个周期，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。结果显示，VOR在每日一次剂量<100mg时表现出良好的安全性，并且在复发或进展性IDH1/2突变的低级别胶质瘤患者中表现出初步的临床活性。

这项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究（NCT04164901），招募了携带IDH1/2突变的残留或复发性Ⅱ级胶质瘤（少突胶质瘤或星形细胞瘤）的患者，这些患者均超过12周岁，KPS> 80。他们需要在入组前1-5年接受手术，且不需要立即化疗/放疗。如果患者之前接受过除手术以外的任何治疗胶质瘤的抗癌治疗，包括全身化疗、放疗、疫苗、小分子药物、IDH抑制剂、研究性药物或激光消融，则排除在试验之外。经研究者评估，具有高风险特征的患者是不允许的。入选的患者以1：1的比例随机接受VOR 40 mg/d或安慰剂（PBO）/d，28天为一个周期。根据1p/19q状态和基线肿瘤大小对患者进行分层。主要终点：通过盲法独立放射学委员会（BIRC）测定放射学无进展生存期（PFS）。关键次要终点：至下一次干预时间（TTNI）。其他次要终点包括安全性、肿瘤增长率、客观反应率、反应时间、反应持续时间、总生存期和健康相关生活质量。

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图2 试验设计

截至2022年9月6日（第2次计划中期分析数据截止日期），10个国家的331例患者被随机分配：168例接受VOR， 163例接受PBO。在331例患者中，年龄中位数为40.4岁（16-71岁）；KPS=100：53.5%；组织学亚型：少突胶质瘤172例，星形细胞瘤159例；从末次手术至随机分组的中位时间为2.4年。226例（68.3%）患者仍在接受治疗（131例VOR，95例PBO），（图3）。
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图3 患者基线水平

BIRC评估的PFS在统计学上显著有利于VOR组（HR 0.39；95%CI 0.27-0.56；P=0.000000067）（图4）。中位PFS：VOR 27.7个月，PBO 11.1个月。TTNI在统计学上显著有利于VOR组（HR 0.26；95%CI 0.15-0.43；P=0.000000019）（图5）。TTNI中位数：PBO 17.8个月，VOR未达到。所有报告的P值均为单侧。

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图4 主要研究终点：PFS

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图5 次要研究终点：TTNI

20%以上接受VOR与PBO治疗的患者中发生的所有级别不良事件（AE）包括丙氨酸氨基转移酶升高（38.9% vs 14.7%）、COVID-19（32.9% vs 28.8%）、疲乏（32.3% vs 31.9%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（28.7% vs 8.0%）、头痛（26.9% vs 27.0%）、腹泻（24.6% vs 16.6%）、恶心（21.6% vs 22.7%）。常见≥3级AE（>5%）为ALT升高（9.6% vs 0%）（图6）。
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图6 其他次要研究终点：AE

Ingo K. Mellinghoff教授在最后对此项研究进行了总结：INDIGO 3期试验表明，使用口服小分子药物VOR针对IDH突变可显著延缓肿瘤生长并降低毒性，数据证明了VOR在化疗和放疗延迟患者中的临床获益。因此，对于年轻患者来说，这是朝着毒性更小、更精准的低级别胶质瘤靶向治疗迈出的重要一步。我很高兴地宣布，新英格兰医学杂志将同一时间刊登本研究全文！
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图7 NEJM同步刊登全文

专家点评

美国西北大学神经病学系Rimas V. LuKas教授

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图8 Rimas V. LuKas教授

INDIGO研究重点关注在开始放疗和化疗之前处于观察等待期的患者。疾病的这个窗口使我们能够进行单药、安慰剂对照试验，并确定非常明确的药物活性信号。这与目前大多数神经胶质瘤试验的设计截然不同，后者侧重于复发性疾病或与既定疗法的结合。从更广泛的视角来看，INDIGO 试验为低级别胶质瘤的药物研发开辟了一个全新领域。

耶鲁大学癌症中心 Eric Winer教授、丹娜—法伯癌症研究所Kimmie Ng教授

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图9 Eric Winer教授（左）、Kimmie Ng教授（右）

INDIGO研究代表了多年来专注的药物研发努力的集大成，可能为未来神经肿瘤领域的精准医学战略提供了蓝图。在进行3期试验之前，进行术前试验是非常重要的决定，以确保VOR能到达肿瘤细胞，抑制突变酶，并诱导分子和细胞变化，这将有望发生有效的目标抑制。这一点尤为重要，因为INDIGO试验旨在针对非增强型肿瘤人群，而这些肿瘤位于血脑屏障后面。因此，这项术前研究确实表明，VOR以相同剂量（后来在INDIGO试验中使用）能够将关键代谢物在肿瘤组织中的浓度降低超过90%。

INDIGO试验的其他非常重要的方面包括严格的成像评估，使用盲审成像评审委员会和标准化成像方案，以及覆盖全球10个国家的77个中心，确保不同地区的广泛代表性，并快速完成了患者招募。可以看出，INDIGO试验的设计经过了深思熟虑，且在进展上也获得了回报。

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-云初