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【2023 EHA】吴德沛教授、仇惠英教授、张剑教授：塞利尼索联合方案为R/R AML治疗带来真实世界研究参考

2023年06月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年6月8日至6月11日，第28届欧洲血液学会（EHA）年会在德国法兰克福举行。EHA大会与全世界分享并探讨有关血液学的创新理念及宣传最新的科学与临床研究成果。急性髓性白血病（AML）是一种侵袭性、难治性血液肿瘤，患者生存率较低。近年来，随着小分子靶向药物及免疫治疗等新型疗法的出现，AML患者有了更多治疗选择，但复发/难治性（R/R）AML仍是临床治疗难题。塞利尼索是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂，在多项AML临床研究中疗效显示出治疗前景。今年EHA大会收录了一项塞利尼索联合去甲基化药物治疗维奈克拉经治的R/R AML患者的研究^[1]，肿瘤资讯特邀苏州大学附属第一医院仇惠英教授、张剑教授治疗组对研究内容进行解读，并特邀苏州大学附属第一医院吴德沛教授进行点评。

吴德沛教授

主任医师、教授、博士生导师
苏州大学附属第一医院血液科主任
国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任
江苏省血液研究所副所长
苏州大学造血干细胞移植研究所所长
第十四届全国政协委员
中华医学会血液学分会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员
《中华血液学杂志》总编辑

仇惠英教授

主任医师、教授、博士生导师，血液科行政副主任
江苏省白血病协作组委员
江苏省老年医学学会血液学分会副主任委员
江苏医学科技奖评审委员会评审专家
药物不良反应杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会髓系肿瘤学组委员
中国老年医学学会血液学分会移植感染学术工作委员会委员
中国医药教育协会白血病分会副主任委员
1999-2002年赴日本兵库医科大学先端移植研究部任特别研究员
江苏省333工程培养对象和六大高峰人才
获“江苏省科技进步一等奖”，江苏省新技术引进奖等
主持国家和省级自然科研基金
主要从事各种良性恶性血液病（白血病、骨髓增生异常综合症）的临床诊治以及与造血干细胞移植研究
以第一作者或通讯作者身份在国内外核心及SCI杂志上发表论文50余篇。

张剑教授

苏州大学附属第一医院血液科
主任医师，医学博士，硕士研究生导师
中国医药教育协会白血病专业委员会委员
江苏省老年医学学会血液学分会委员
江苏省研究型医院造血干细胞移植和免疫治疗分会委员
苏州市医学会血液病学分会老年血液病学组委员兼秘书
国内外期刊上发表20余篇专业论文
主持及参与课题多项
获华夏医学奖三等奖、省级医药卫生科技进步三等奖、陈悦书教授奖励基金、苏州市优秀科技论文、院优秀住培教师等奖项及荣誉

摘要解读

解读专家：

苏州大学附属第一医院仇惠英教授

苏州大学附属第一医院张　剑教授

摘要号：P577

塞利尼索联合去甲基化药物治疗维奈克拉经治的R/R AML患者疗效

对传统化疗和靶向凋亡途径治疗疗效不佳的R/R AML患者，迫切需要寻找新的治疗方法。既往研究表明，塞利尼索作为XPO1的选择性抑制剂，成为R/R AML潜在的有效联合治疗药物之一。

研究目的：评价塞利尼索联合去甲基化药物(HMA)治疗R/R AML的疗效和安全性。

研究方法：对2021年5月至2022年12月期间接受塞利尼索联合方案治疗的、不适合强化疗的R/R AML成人患者进行单中心回顾性分析。根据2022年欧洲白血病网络（ELN）共识评估AML遗传学风险分层和缓解标准。口服塞利尼索40mg BIW，用三周停一周；静脉注射地西他滨10mg/d，7~10天，或皮下注射阿扎胞苷75mg/m²/d，第1至第7天（60岁以上患者剂量减半）。合适的患者后续进行Allo-SCT。

研究结果：本研究共纳入12例接受含塞利尼索联合方案治疗的R/R AML患者，包括7例难治性AML患者和5例复发性AML患者（1例移植后复发）。患者中位年龄为36岁（18~68岁）。所有患者均具有中等或不良ELN遗传学风险。所有患者既往均接受过基于维奈克拉的联合治疗，58%（7/12）患者接受过HMA治疗（表1）。

经塞利尼索联合HMA方案治疗后，总体反应率（ORR）为66.7%（8/12），复合完全缓解率（CRc）为50%（6/12）。在达CRc的6名患者中，有3名（50%）患者为MRD阴性（≤1*10⁻³）。既往接受过HMA治疗的患者CRc在42.9%（3/7），而未经HMA治疗的患者中CRc高达100%。

12例R/R AML患者中位随访8.2个月，中位OS为5个月，中位DFS为4.5个月。66.7%（8/12）患者接受了移植，50%（6/12）患者存活，无患者失访。

6例复杂核型患者中有3例达到CR。此外，伴有TP53、FLT3-ITD、MLL-AF6、TLS-ERG、AML1-ETO等预后不良的基因突变或融合基因的患者，也可通过该方案达到CR。上述结果值得进一步关注（图1）。

最常见的3级或4级不良事件是中性粒细胞减少症（83.3%）和血小板减少症（58%），中位恢复时间分别为14（8~21）和16（8~24）天。常见的非血液学不良事件为感染（66.7%）和胃肠道反应（66.7%）。

表1. 患者基线情况

图1. 12例R/R AML患者的体细胞突变和融合基因分布及结局

研究结论：这项单中心的真实世界研究结果证实，塞利尼索联合HMA方案对维奈克拉经治的R/R AML患者是一种有效且安全可控的治疗选择，尤其是既往未暴露过HMA的患者获益更佳。

专家点评

点评专家：苏州大学附属第一医院吴德沛教授

急性髓性白血病（AML）是一类造血干细胞来源的恶性克隆性血液肿瘤，多发于老年人。部分年龄较大、体能状况较差的患者无法耐受常规强诱导化疗，治疗选择有限。以BCL-2抑制剂维奈克拉等靶向药物为基础的联合治疗方案为AML治疗格局带来希望。在我国，维奈克拉联合阿扎胞苷用于治疗不适合接受强诱导化疗或年龄≥75岁的AML成年患者，并获得成人初诊AML诊疗指南推荐^[1]。然而，仍有部分患者对维奈克拉治疗不敏感，或出现耐药复发，这些AML患者预后极差，临床治疗需求亟待满足。

核输出蛋白1（XPO1）是介导肿瘤抑制蛋白、致癌因子mRNA等从细胞核转运至细胞质的重要转运受体蛋白，在包括AML在内的一系列恶性肿瘤中高表达，且与预后不良相关。塞利尼索通过特异性靶向抑制XPO1，促进多种肿瘤抑制蛋白的核内储留，降低胞浆内致癌因子水平，介导多条通路发挥其良好的抗肿瘤作用。表观遗传学修饰在AML生物学方面具有复杂且关键的作用，而去甲基化药物（HMA）因其结合并抑制DNA甲基转移酶，诱导抑癌基因去甲基化和表达上调的作用，被常规应用于MDS与AML治疗。根据这项对塞利尼索联合HMA方案在R/R AML的研究结果，6例（50%）患者达到CRc，其中有3例为MRD阴性，获得较深的缓解程度；尤其在既往未经HMA治疗患者中CRc高达100%，提示此类人群可能从该方案中获得更大的临床获益。此外，具有复杂核型、基因突变或融合的预后不良患者也可通过该方案达到CR，进一步提示了探索塞利尼索联合HMA方案有效，整体安全、可耐受，不良反应临床可控，值得进一步关注。

参考文献

[1].中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2021）. 中华血液学杂志. 2021;42(8):617-623.

责任编辑：QY
排版编辑：LYH