美国当地时间6月2日至6日，2023年度ASCO在美国芝加哥盛大召开。众所周知，ASCO是全球肿瘤领域最权威的会议，凝聚了最全面的肿瘤领域进展。近年来，免疫治疗为泌尿肿瘤治疗带来了日新月异的变革，免疫检查点抑制剂以及新型抗体偶联药物在尿路上皮癌中的应用给患者带来更多的获益。来自天津医科大学第二医院泌尿外科的胡海龙教授在本届ASCO大会发表了5篇相关摘要，本期【肿瘤资讯】特邀胡海龙教授对相关研究进行介绍及解读。
在全球范围内，尿路上皮癌的发病率和死亡率均呈现逐年上升的趋势[1]。其中膀胱尿路上皮癌占 90%~95%[2], 2019 年美国诊断出新膀胱癌病例80470 例，同期约有17670 例死亡[1]，其中约70%-80%的新诊断病例为非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（NMIBC），20%~ 30% 的病例为肌层浸润性（MIBC）或转移性疾病，NMIBC常规治疗方案是经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)和膀胱内治疗，但仍有 10% -15% 的患者发展为肌层浸润性或转移性疾病[3]，MIBC患者的一线标准治疗方案为根治性膀胱切除术，术前术后辅以含顺铂方案的化疗，但预后仍不佳。
本期特邀专家—胡海龙 教授
美国梅奥诊所及南加州大学访问学者
天津市泌尿外科研究所基因工程实验室副主任
中国中西医结合学会泌尿外科专委会青委副主委
中华医学会泌尿外科专委会机器人学组委员
天津市中西医结合学会泌尿外科专委会副主委
摘要编号： #e14629
摘要题目：两种ICI联合微管拮抗剂治疗高危非肌层浸润性膀胱癌的比较
Abstract Title：Comparison of two ICI-based microtubule antagonist therapies for high-risk, non-muscle-invasive bladder cancer.
背景：
膀胱癌是全球第十大常见恶性肿瘤，发病率为5.8/10万[4]。其中NMIBC占比超过一半，总体预后较为乐观，即使高危患者10年肿瘤特异性生存率也可达到70%~85%[5]，但NMIBC的5年复发率高达31%~78%[6]，其中高危NMIBC不论是复发（31%~78%）抑或进展（0.8%~45%）的风险均存在较大变异度[7]。对于浸润面积过大而无法通过TURBT切除的高度广泛非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，在临床上应进行根治性膀胱切除术。临床实践表明，白蛋白紫杉醇（Nab-P）或RC48-ADC（Disitamab Vedotin，DV）联合替雷利珠单抗（ICI）对这些患者有良好的疗效，且不良反应可接受。本研究旨在比较这两种方案的疗效和安全性。
方法：
本研究回顾性地收集和分析了两个单中心临床试验的数据。入组条件为年龄在18岁或以上，患有不可完全切除的NMIBC，他们在2020年7月至2022年12月期间接受了第一剂Nab-P/ICI或DV/ICI。入选人群通过倾向评分匹配（PSM）对DV/ICI和Nab-P/ICI组使用1:4的比例进行匹配，主要结果是倾向评分匹配人群中的病理完全反应（pCR）率，次要结果是在所有符合条件的人群中评估的治疗相关不良事件（trAE）。
结果：
符合条件的人群中，DV/ICI为12人，对照组（Nab-P/ICI）为63人。按照PSM匹配，DV/ICI人群为12人，Nab-P/ICI人群为48人。在PSM人群中，DV/ICI组的pCR为66.7%（39.1%-86.2%），Nab-P/ICI组为60.4%(46.3%-72.9%) (OR:0.76；95%CI:0.23–2.78；Fisher精确检验P=0.075) 。Nab-P/ICI组中最常见的trAE是脱发，而DV/ICI组的脱发发生率显著降低（Fisher精确检验，P<0.05）。Nab-P/CI和DV/ICI中观察到的3-4级trAE分别为8.70%和8.33%，没有与trAE相关的死亡报告。
结论：
这两项研究的综合结果以及疗效和安全性数据表明，ICI联合微管拮抗剂方案对高度广泛的NMIBC患者有着良好的有效性和耐受性，DV/ICI可能是临床实践中脱发发生率较低的首选方案。
摘要编号： # e16596
摘要题目：TRUCE-02：免疫检查点抑制剂（ICI）联合微管抑制剂（MTI）治疗高危非肌层浸润性膀胱癌的疗效
Abstract Title：A novel approach to the treatment of high-risk non–muscle-invasive bladder cancer: Combining immune checkpoint inhibitor (ICI) and microtubule inhibitor (MTI).
背景：
对TURBT无法完全切除的多发性或侵袭面积大的高危NMIBC患者进行根治性膀胱切除术是目前临床实践的标准治疗。KEYNOTE-057和SWOG S1605研究阐明了免疫检查点抑制剂单药治疗HR-NMIBC患者的疗效，且不良事件（AE）可接受。本试验旨在评估替雷利珠单抗（ICI）联合白蛋白紫杉醇（MTI）治疗HR-NMIBC患者的疗效和安全性，为探索一种新的可耐受的保膀胱治疗方案提供更多数据。
方法：
TRUCE-02是一项单臂II期研究，针对TURBT不完全切除肿瘤的NMIBC患者，第1天行200mg的替雷利珠单抗，第2天行200mg 白蛋白紫杉醇，每3周（Q3W）为一周期，治疗时间为一年。在本研究中我们报告了所有接受至少一种方案治疗的符合条件的患者的结果。主要终点是当患者接受3或4个周期治疗后的病理完全缓解率。次要终点为缓解持续时间（DOR）、无膀胱切除术生存期（CFS）、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS) (Kaplan-Meier法）。
结果：
在2020年7月至2022年12月期间，63名患者入选并纳入安全性分析，其中56名患者符合条件并纳入疗效分析。56例患者中有34例（60.7%，95%CI 46.8%，73.2%）在完成3或4个治疗周期后达到CR。CR后的12个月DOR估值为88.1%（95%CI 76.2%，99.9%），目前尚未达到DOR中位数。18个月 CFS为70.0%（95%CI 58.1%，84.3%），OS为90.6%（95%CI 82.9%，99.0%），PFS为74.4%（95%CI 62.5%，80.0%），目前均尚未达到CFS、OS和PRS的中位数。63例患者中有59例（94%）发生治疗相关不良事件（trAE），最常见的trAE是脱发443例（68%）、疲劳40例（64%）和皮疹23例（36%）。7例（11%）患者出现3-4级trAE，其中肾上腺功能不全2例（3%），皮疹1例（1%），肌痛或关节痛1例（1%），肌酸激酶同工酶增加1例（%1%），肝酶增加1例，谷氨酰转肽酶增加1例（1%）和白细胞计数减少1例（1%），没有与trAE相关的死亡报告。
结论：
替雷利珠单抗与白蛋白紫杉醇是治疗HR-NMIBC的一种新的治疗选择，具有持久的抗肿瘤活性和可接受的安全性。
摘要编号： # e16609
摘要题目：新辅助免疫联合化疗治疗高危UTUC患者的疗效和安全性
Abstract Title：Efficacy and safety of neoadjuvant immunotherapy combined with chemotherapy in patients with high-risk UTUC.
背景：
尿路上皮癌（UC）是第六常见的肿瘤，其中UTUC仅占UC的5-10% [1, 8]。目前，根治性肾输尿管切除术（RNU）仍然是高危UTUC治疗的金标准[9]。既往研究显示，UTUC患者RNU术后有22%-47%仍会发生膀胱内复发[10-11]，EAU指南以确定复发与输尿管位置、多病灶、pT分期和手术切缘阳性等相关[9]。新辅助治疗可用于特定的UTUC患者，尤其是高分期和/或高分级肿瘤，如RNU后肾功能可能下降，既往新辅助治疗主要是化疗为主，可提升病理降期率[12]，然而由于以顺铂为基础的新辅助方案对肾功能要求较高，因此免疫新辅助治疗为顺铂不耐受的患者提供了更有效和可行的方法。目前仍缺乏对UTUC免疫治疗有价值的研究，本研究的目的是探索一种新的术前新辅助方案，评估免疫联合化疗治疗UTUC的可行性和有效性。
方法：
9名高危UTUC患者被纳入本研究，其中单侧输尿管肿瘤7例，1例为单侧肾盂肿瘤，1例为单侧肾盂输尿管肿瘤，其中2例合并膀胱肿瘤。在彻底评估后，所有患者均给予3个周期的200 mg 替雷利珠单抗联合200 mg白蛋白-紫杉醇治疗，每3周为一个周期，在最后一个治疗周期结束后的15-20天内进行影像学评估和手术切除。
结果：
3名患者行根治性肾输尿管切除术,术后病理提示肿瘤SD状态。5名患者拒绝行RNU，其中1名患者行输尿管再植术，术后病理结果阴性(cCR)；2名患者行输尿管镜活检术，其中1人病理结果阴性（cCR），1人为SD状态； 2名患者拒绝行手术治疗，其中1名患者影像学证实肿瘤处于SD状态，另外1人影像学及细胞学未显示肿瘤存在的证据（cCR）。1名患者因接受第1周期新辅助治疗后出现2级心肌损害终止后续治疗，其余8名患者不良反应均为1级，其中脱发、乏力为常见的症状(CTCAE v.5)。
结论：
由于UTUC的特点(相较于UCs患者并不明显的尿路刺激症状、患者对于RNU术后肾功能减退风险的恐惧等)，导致一些患者在NAC治疗完成后行RNU治疗的意向减低，本研究的初步探索虽未能获得理想的RNU术后病理信息，但结合影像学、细胞学等结果呈现的临床治疗效果（cCR 30%）在一定程度上揭示了未来UTUC新辅助免疫治疗的可观前景。
摘要编号： # e16616
摘要题目：抗体偶联药物（ADC）治疗高危非肌层浸润性膀胱癌的有效性和安全性
Abstract Title：The efficacy and safety of antibody drug conjugate for high-risk non-muscle-invasive bladder cancer.
背景：
RC48是一种靶向Her2蛋白的新型抗体偶联药物（ADC），单药在治疗局晚期或转移性尿路上皮性癌方面显示出良好的疗效[13-14]，既往研究显示RC48联合PD-1抑制剂在晚期尿路上皮癌患者中显示出令人惊喜的疗效[15]。然而，它在早期尿路上皮癌中的疗效和安全性仍待探索，本研究我们回顾性地收集了接受RC48治疗的高危非肌层浸润性膀胱癌（HR-NMIBC）患者的临床数据，以探索其疗效与安全性。
方法：
在这项回顾性研究中共纳入了19名Her2过表达（IHC2+或3+）HR-NMIBC患者，他们无法完全肿瘤切除或无法耐受手术。采用评价指标病理完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定疾病（SD）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无膀胱切除术生存期（CFS）和无事件生存期（EFS）进行数据分析。
结果：
我们共收集了19名患者的临床数据。中位年龄为69岁（58-81岁），7名患者（36.8%）接受了RC48单药治疗，12名患者（63.2%）接受了RC48联合替雷利珠单抗治疗。14例患者获得CR（73.7%，95%CI: 48.6%-89.9%），1例患者部分缓解（PR）（5.3%，95%CI: 0.3%-8.1%），4例患者病情稳定（SD）（21.1%，95%CI: 7.0%-46.1%）。ORR为78.9%（95%CI: 53.9%，93.0%）。在14例（73.7%）Her2 IHC3+患者中，ORR为85.7%（95%CI: 56.2%，97.5%）。在5例Her2 IHC2+患者中，ORR为60.0%（95%CI: 17.0%，92.7%）。此外，在5例既往PD-1治疗失败的患者中，ORR是60.0%（95%CI: 17.0%、92.7%），2例获得CR（40.0%、95%CI: 7.3%、83.0%）。1例患者死于非治疗相关原因。12个月DOR率为61.9%（95%CI：27.4%，100.0%）。12个月EFS率为75.8%（95%CI: 48.3%，100.0%），未达到EFS中位数。最常见的1-2级治疗相关不良事件（TRAE）是脱发（36.8%）、皮疹（36.8%），瘙痒症（36.8%）、厌食症（31.6%）和疲劳（26.3%）。3例（6.3%）报告3-4级TRAE，包括皮疹、瘙痒症、白细胞减少症和中性粒细胞减少症。未报告5级不良事件。
结论：
这项回顾性研究表明，RC48单药治疗和RC48联合替雷利珠单抗治疗NMIBC都有良好的疗效。总体有效率高，与治疗相关的不良反应可耐受且可控。这些发现提示，RC48单药治疗和RC48联合替雷利珠单抗治疗NMIBC可能是较为理想的策略。目前我们正在进行一项前瞻性研究，以进一步阐明RC48联合替雷利珠单抗在NMIBC治疗中的价值。
摘要编号： # e16608
摘要题目：替雷利珠单抗联合化疗治疗肌层浸润性膀胱癌患者的肾功能和疗效
Abstract Title：Outcomes of renal function and efficacy in patients with muscle invasive bladder cancer treated by tislelizumab-based immunochemotherapy.
背景：
免疫治疗的出现为癌症的治疗带来了更多的选择，尽管大多数PD-1 免疫检查点抑制剂的安全性和有效性已经得到了逐步验证，但免疫治疗在肾功能损害的患者中的安全性仍然未知。既往有研究认为基础肾功能较差的患者是使用ICIs后出现急性肾损伤的独立危险因素[16]，也有回顾性研究发现基础肾小球滤过率（eGFR）并非ICIs治疗后出现急性肾损伤的影响因素[17]，即使慢性肾病3-4期经过ICIs治疗后也不会增加肾损伤风险[18]，ICIs联合化疗对肾功能影响仍然需要探索[19]，本研究旨在研究免疫联合化疗对肾功能不全肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的疗效和短期肾功能的变化。
方法：
我们的研究依赖于TRUCE-01试验（NCT04730219）的人群，这是一项开放标签的单臂II期研究，对MIBC患者进行基于替雷利珠单抗的免疫联合化疗的疗效评估。对第一、第二和第三周期（C1、C2和C3）治疗后的患者数据进行回顾性分析，包括人口统计学信息、基线时的血清肌酐（SCr）水平、以及疗效的影像学和病理学评估，我们根据2009年CKD-EPI公式计算了估计的肾小球滤过率（eGFR），并根据基线eGFR将患者分为不同的组，参考K-DIGO 2012指南中的CKD类别。
结果：
在我们的研究中共纳入74名患者。中位年龄为69.5岁（IQR 61.7-75.0），56岁（75.7%）为男性。基线中的SCr中位数为77.4umol/L（IQR 67.8-96.6），而eGFR中位数为84.6 mL/min/1.73m2（IQR 63.6-94.0）。在基线时，25名患者被分类为G1（eGFR≥90），36名患者被归类为G2（eGFR<90且≥60），12名患者被划分为G3（eGFR＜60且≥30），1名患者被分为G4（eGFR<30且≥15）。与基线相比，CKD G1-2患者和C1、C2、C3治疗后的eGFR无显著性差异（均p>0.05）。值得注意的是，在CKD G3-4患者中， C1、C2和C3治疗完成时与基线相比eGFR可能会改善。48例（64.9%）患者接受了3个周期的ICIs并接受了手术。48例患者中有24例（50%）接受了根治性膀胱切除术（RC），其他患者接受了最大TURBT治疗。所有患者均通过影像学检查和病理学检查进行了疗效评价。值得注意的是，G1-2组和G3-4组之间的疗效没有统计学差异（p=0.772）。
结论：
PD-1免疫检查点治疗对肾功能不全的MIBC患者的肾脏通常是安全的，肾功能较差患者eGFR的潜在改善及其机制有待揭示和验证。
[1] SIEGEL RL, MILLER KD, JEMAL A. Cancer statistics, 2020 [ J ]. CA Cancer J Clin, 2020,70:7 - 30.
[2] BABJUK M, BOHLE A, BURGER M, et al. EAU guidelines on non - muscle - invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2016 [J]. Eur Urol, 2017,71 (3) :447 - 461.
[3] PARK JC, CITRIN DE, AGARWAL PK, et al. Mutimodal management of muscle invasive bladder cancer [J]. Curr Probl Cancer, 2014,38(3) :80 - 108.
[4] Bray F,Ferlay J,Soerjomataram I,et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin,2018,68(6):394-424.
[5] Chang SS,Boorjian SA,Chou R,et al.Diagnosis and Treatment of Non-Muscle Invasive Bladder Cancer:AUA/SUO Guideline[J].J Urol,2016,196(4): 1021-9.
[6] Tan WS,Rodney S,Lamb B,et al.Management of non-muscle invasive bladder cancer:A comprehensive analysis of guidelines from the United States,Europe and Asia[J].Cancer Treat Rev,2016,47:22-31.
[7] Sylvester RJ,van der Meijden AP,Oosterlinck W,et al.Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables:a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials[J].Eur Urol,2006,49(3): 466-5;discussion 475-7.
[8] SORIA F,SHARIAT SF, LERNER SP, et al. Epidemiology, di-agnosis, preoperative evaluation and prognostic assessment of upper-tract urothelial carcinoma (UTUC) [J]. World J Urol, 2017,35 (3):379-387.
[9] ROUPRÊT M,BABJUK M, BURGER M, et al. European Association of Urology Guidelines on upper urinary tract urothelial carcinoma: 2020 Update[J]. Eur Urol, 2021,79(1) : 62-79.
[10] WU WJ,KE HL, YANG YH, et al. Should patients with primary upper urinary tract cancer receive prophylactic intravesical chemotherapy after nephroureterectomy? [J]. J Urol, 2010,183 (1): 56-61.
[11] ZIGEUNER RE, HUTTERER G, CHROMECKI T, et al. Bladder tumour development after urothelial carcinoma of the upper urinary tract is related to primary tumour location [J]. BJU Int, 2006,98(6):1181-1186.
[12] Matin SF, Margulis V., Kamat A, et al. Incidence ofdownstaging and complete remission after neoadjuvant chemotherapy for high-risk upper tract transitional cell careinoma[J]. Cancer, 2017,116(15):3127-3134
[13] Sheng X. Open-label, Multicenter, Phase II Study of RC48-ADC, a HER2-Targeting Antibody-Drug Con-jugate, in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma [J ]. Clin Cancer Res, 2021,27:43-51.
[14] Sheng X. An open-label, single-arm, multicenter, phase Il study of RC48-ADC to evaluate the efficacy and safety of subjects with HER2 overexpressing locally advanced or metastatic urothelial cancer (RC48-C009) [J.J Clin Oncol, 2021,39:4584-4584.
[15] Zhou L. Study RC48-C014, Preliminary results of RC48-ADC combined with toripalimab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma JI.J Clin Oncol, 2022,40 : 515-515.
[16] Cortazar FB, Kibbelaar ZA, Glezerman IG, et al. Clinical features and outcomes of immune checkpoint Inhibitor-Associated AKI: A multicenter study [J]. J Am Sco Nephrol, 2020, 31 (2): 435-446.
[17] Meraz-Munoz A, Amir E, Ng P, et al. Actue kidney injury associated with immune checkpoint inhibitor therapy: incidence, risk factors and outcomes [J]. Immunother Caner, 2020, 8 (1): e000467.
[18] Seethapathy H, Zhao S, Chute DF, et al. The incidence, causes, and risk factors of acute kidney injury in patients receiving immune checkpoint inhibitors [J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2019, 14 (12): 1692-1700.
[19] Liu K, Qin Z, Xu X, et al. Comparative risk of renal adverse events in patients receiving immune checkpoint inhibitors: a Bayesian network Meta-Analysis [J]. Front Oncol, 2021, 11: 662731.
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕
苏公网安备32059002004080号
