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周清教授口头报告专访——A400 I期数据惊艳，领衔三大亮点闪耀全场

2023年06月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语：RET基因变异包括RET融合和RET突变，可发生于非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)、乳头状甲状腺癌、胸膜间皮瘤、结直肠癌及胰腺癌等多种肿瘤中。随着对RET基因变异肿瘤的深入探索，RET已成为NSCLC、MTC等多瘤种精准治疗的新靶点。选择性RET抑制剂为RET基因变异患者的治疗开启了新时代的大门。针对RET 基因变异的治疗已成为一种不限癌种的治疗方式。然而，目前已上市的多靶点激酶抑制剂(MKI)和第一代RET选择性抑制剂存在部分患者不耐受或继发耐药问题，RET基因融合和突变实体瘤患者仍需要疗效和安全性更好、针对耐药有效的治疗方案。

科伦博泰是科伦药业控股子公司，公司围绕全球和中国未满足的临床需求，重点布局肿瘤、自身免疫等重大疾病领域，建设国际化药物研发与产业化平台，致力于成为在创新领域国际领先的企业。由科伦博泰研发的A400是新一代选择性RET抑制剂，相关I期临床研究入选2023年ASCO大会的口头汇报。研究结果显示A400对常见的RET基因融合和突变具有广泛抑制活性，且具有克服第一代RET抑制剂“on-target”耐药和治疗脑转移肿瘤的潜力，同时，相较于一代RET抑制剂具有一定的安全性差异化特点。

基于此，特别邀请本研究的主要研究者周清教授，与大家分享最新成果、解读研究亮点。

专家介绍

周清

肿瘤学教授，主任医师，博士研究生导师

主任医师，博士研究生导师
广东省人民医院肿瘤医院院长
广东省肺癌研究所副所长，肺内二科主任
国际肺癌研究协会（IASLC)国际事务委员会（International Affairs Committee)委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
中国抗癌协会第一届国际医疗交流分会副主任委员
中国女医师协会第二届临床肿瘤专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
擅长领域：肺癌的精准分子靶向治疗和免疫治疗，对耐药机制和克服耐药策略有系列深入研究。
科研论文：发表SCI论文100余篇包括Journal of Clinical Oncology ,Lancet Oncology，Annals of Oncology，Cancer Cell，Nature Reviews Clinical Oncology，Clinical Cancer Research，Journal for Immunotherapy of Cancer，单篇最高影响因子65.011分。
科研获奖：主持完成国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目四项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖一项，广东省科学技术奖一等奖两项、二等奖两项，广东医学科学技术奖一等奖一项。

周清教授ASCO现场采访视频

RET-TKI疗效有目共睹，耐受性与耐药性成为仍待解决的临床需求

RET基因变异包括RET融合和RET突变，目前已在多个癌种中检测到RET变异，例如NSCLC、MTC等。RET融合在NSCLC患者中约占1%-2%。虽然占比不大，但是NSCLC人群基数较大，因此RET融合NSCLC患者数量不容小觑。RET突变在MTC中的发生率较高。RET基因变异已被确认为多个癌种的重要驱动基因。针对RET基因变异的靶向药物开发也已有较长的历史。

RET基因变异是多种肿瘤性疾病中重要的基因突变，截至目前为止，全球已有两款第一代选择性RET-TKI面世，相对于多靶点TKI药物，第一代选择性RET-TKI的针对性更强。

临床实践应用及既往临床研究数据显示，第一代选择性RET-TKI治疗RET融合NSCLC患者的有效率非常高，但是药物的耐受性和不良反应也备受关注：第一代选择性RET-TKI的心血管毒性——高血压、QT间期延长，血液学毒性等发生率与其他EGFR-TKI、ALK-TKI类药物相比较高。除了药物耐受性之外，还有一个不容忽视的重要问题，即针对某个靶点只有一个TKI药物是不够的，即使药物的有效性非常高，也无法避免后续出现的耐药问题。因此，仍需进一步研发出更多能够克服耐药问题的新型RET-TKI。未来如何能够研发出更好的、能够克服目前已有药物耐药的新型RET-TKI成为了临床实践中非常迫切的需求。

二代RET-TKI A400华丽登场，高选择性、克服耐药、透脑性强亮点频出

本次ASCO大会上，由科伦博泰公司研发的创新药物——二代高选择性RET-TKI（A400）华丽亮相。A400的I期研究已在大会上公布初步结果，在本项研究中有以下几大亮点。

第一个亮点是高选择性、安全性具有差异化特点。A400是高选择性的RET-TKI，针对RET的选择性比一代RET-TKI更强。A400对RET的抑制作用远远高于VEGFR、JAK-1、JAK-2等其他靶点药物。I期研究数据显示，心血管不良事件（包括高血压、QT间期延长）、血液学不良事件（包括淋巴细胞计数减少、血小板减少）发生率低且均无3级以上TRAEs。当然，也要注意到，I期研究随访时间较短，有待随访更长时间、更大样本量的安全性数据。

第二个亮点是克服耐药。第一代选择性RET-TKI可出现溶剂前沿突变，例如G810系列的突变。A400的临床前研究及临床数据均显示了其对溶剂前沿耐药突变有很好的覆盖作用。在本次ASCO大会报告的A400的I期研究中，部分入组患者既往接受过多靶点TKI类药物或是第一代选择性RET-TKI药物的治疗。大部分患者在使用A400之后达到部分缓解（PR）。数据显示，7例既往接受了第一代选择性RET-TKI治疗的患者中有5例靶病灶缩小超过30%，显示出A400有克服一代RET-TKI耐药的潜力。

第三个亮点是透脑性强。药物是否能够穿透血脑屏障决定了其在颅内的疗效。A400的I期研究结果显示，6例患者基线有可测量的脑部病灶，5例患者脑部病灶缩小超过40%，获得PR，其中3例脑部病灶完全消失，达到完全缓解。

A400 I期研究疗效出色，RET基因变异最强武器指日可待

本次A400的I期研究在NSCLC患者中共分为两组，一组为初治组，即既往没有接受过任何治疗的RET融合NSCLC患者；另一组为既往接受过化疗、免疫治疗或其他靶向药物的RET融合NSCLC患者。A400在上述两组患者中均获得了非常好的疗效，一线治疗有效率达到80%以上，疾病控制率达到了95%。

基于I期研究数据，II期关键性注册研究已在如火如荼地开展中。II期研究同样分为了初治组和经治组，无论是一线还是后线治疗的数据都是非常值得期待的。

在其他癌种中，如甲状腺癌、胰腺癌、卵巢癌等，A400也正在进行进一步的扩大队列研究。全球多个国家和地区，不论是中国、美国还是欧洲，都在同步开展相关I期及II期临床研究。相信A400未来将成为全球RET基因变异患者强有力的武器！

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-HK