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【2023EHA抢先看】李菲教授点评：EBV阳性DLBCL-NOS患者治疗期间的循环EBV DNA载量动态变化具有预后价值

2023年06月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第28届欧洲血液学大会（EHA）于2023年6月8日~11日召开。作为全球血液学领域规模最大的国际会议之一，本届EHA大会公布了多项血液学领域前沿研究及创新成果。其中一项中国队列研究探索了EB病毒（EBV）DNA对于感染EBV的DLBCL-NOS患者的预后意义1。【肿瘤资讯】特邀南昌大学第一附属医院血液科李菲教授团队解析这项研究，为EBV阳性DLBCL-NOS患者的诊疗提供更为全面的参考与指导。

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研究背景

EBV阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指型（EBV+ DLBCL-NOS）患者同时存在EBV感染和恶性B淋巴细胞的异常增殖。循环EBV DNA被认为是EBV相关疾病的重要预后指标。然而，EBV DNA在EBV+ DLBCL-NOS患者中的预后作用尚未明确，EBV+ DLBCL-NOS患者循环EBV DNA的动态变化情况也有待探索。

这项在中国人群中开展的回顾性研究，旨在评估循环EBV DNA在EBV+ DLBCL-NOS患者中的预后作用，并特别关注了循环EBV DNA动态变化是否具有作为治疗反应和预后生物标志物的潜力。

研究方法

这项回顾性研究筛选了2013年到2021年期间确诊DLBCL-NOS的2137例患者，并从中获得了66例EBV+ DLBCL-NOS病例（EBV阳性率为6.0％）。研究收集了每位入组患者在多个时间节点的外周全血样本，分别包括初始诊断后接受治疗前，治疗3个周期后，治疗结束时以及随访期间；通过实时定量PCR测定了全血样本中EBV DNA拷贝数，检测灵敏度为500拷贝/毫升，将EBV DNA拷贝数小于500拷贝/毫升定义为阴性。

研究结果

在中位随访27个月后，入组患者的2年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为39.5％ ± 6.2％和53.6％ ± 6.4％（图1A，1B）。根据治疗前EBV DNA状态区分，治疗前EBV DNA阳性组和阴性组的PFS（P = 0.7726）和OS（P = 0.9040）相当（图1C，1D）。

66名阳性患者中，有58例可获得动态循环EBV DNA拷贝数的变化。根据这些患者EBV DNA水平的动态变化，将其进一步分为三个亚组，分别为：EBV DNA持续阴性组（PNG，24例），EBV DNA持续阳性组（PPG，16例）和EBV DNA从阳性转为阴性组（TNG，18例）。在这三个组中，PPG组患者的PFS（P = 0.0527）和OS（P = 0.0139）呈现出明显变差的趋势（图1E，1F）。

此外，EBV DNA拷贝数的下降还与治疗反应显著相关。值得关注的是，治疗前EBV阳性患者的EBV DNA拷贝数动态变化与治疗能否达到完全缓解（CR）显著相关（P = 0.034），治疗后EBV DNA状态的动态变化则与之相关性不大（P = 0.086）（图2G）。

研究结论

这项回顾性研究表明，EBV + DLBCL-NOS患者的循环EBV DNA水平对其生存结局及对治疗的反应具有重要影响，这一指标具有作为预后及检测标志物的潜在价值。

专家点评

EB病毒感染被认为与包括肿瘤在内的多种疾病相关，如恶性淋巴瘤、鼻咽癌和胃癌等。既往研究表明，EBV基因与癌基因的相互作用会导致宿主细胞周期紊乱，促进G1/S期转变、抑制细胞凋亡，从而促进相关肿瘤的发生发展。因此，EBV DNA水平与肿瘤患者的预后存在重要关联2-3。

血液肿瘤领域，此前已有报道称EBV基因会参与霍奇金淋巴瘤（cHL）的发病机制，驱动cHL细胞信号通路的异常激活；相关报道还提出了EBV靶向治疗应用于EBV阳性cHL患者的可能性4。针对EBV阳性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的研究数据则相对较少。保加利亚的研究团队基于52例样本检测了NHL患者的EBV感染情况，发现15.4%的患者血浆EBV DNA为阳性。不同亚型的NHL均有阳性结果，其中DLBCL患者（25例）的阳性率为12%；且这些EBV阳性的NHL患者平均病毒载量高于原发性EBV感染者。但该研究未对EBV DNA载量对NHL患者预后的影响展开探索5。

中国团队本次在EHA大会上发布的队列研究，开创性地探索了DLBCL患者循环EBV DNA水平的动态变化，并评估了EBV DNA状态对EBV阳性DLBCL患者的预后影响。研究得出的结果表明，EBV DNA持续阳性的确会造成DLBCL患者生存结局的恶化；降低EBV DNA拷贝数则有助于DLBCL患者从治疗中实现更大获益，达到更深的缓解，继而改善其预后。因此，关注DLBCL治疗过程中EBV的感染情况、检测患者血液中EBV DNA水平，有助于更好地施行治疗，使获益达到最大化。未来有待在更大人群中开展相关研究，评估血浆EBV DNA作为诊疗标志物的潜在价值，以及探索EBV靶向抑制药物用于EBV阳性DLBCL治疗的可能性。

参考文献

[1] Jinhua Liang, et al. DYNAMIC CHANGES IN CIRCULATING EBV-DNA LOAD DURING TREATMENT HAVE PROGNOSTIC VALUES IN EBV+ DLBCL-NOS: A CHINESE COHORT STUDY. EHA2023, Abstract P1188.
[2] Kanda T, Yajima M, Ikuta K. Epstein-Barr virus strain variation and cancer. Cancer Sci. 2019 Apr;110(4):1132-1139. doi: 10.1111/cas.13954. Epub 2019 Feb 21. PMID: 30697862; PMCID: PMC6447851.
[3] Yin H, Qu J, Peng Q, Gan R. Molecular mechanisms of EBV-driven cell cycle progression and oncogenesis. Med Microbiol Immunol. 2019 Oct;208(5):573-583. doi: 10.1007/s00430-018-0570-1. Epub 2018 Nov 1. PMID: 30386928; PMCID: PMC6746687.
[4] Murray PG, Young LS. An etiological role for the Epstein-Barr virus in the pathogenesis of classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2019 Aug 15;134(7):591-596. doi: 10.1182/blood.2019000568. Epub 2019 Jun 11. PMID: 31186275.
[5] Kostadinova T, Ivanova LI, Todorova TT, Stoykova Z, Staykov D, Efraim M, Gercheva L. Detection of EBV DNA in Non-Hodgkin Lymphoma Patients in Bulgaria. Indian J Hematol Blood Transfus. 2019 Jul;35(3):465-470. doi: 10.1007/s12288-019-01088-8. Epub 2019 Jan 31. PMID: 31388258; PMCID: PMC6646448.

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