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【第11期】MET信号通路的抑制策略是什么?

2023年06月05日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

MET信号通路的抑制策略是什么?

王永生 
肿瘤学教授 博士研究生导师

华西医院肿瘤中心副主任兼临床研究部副部长
四川省卫生健康首席专家、卫健委学术带头人
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会副主任委员
中国医药生物技术协会临床研究专委会副主任委员
中国药理学会药物临床试验专业委员会委员
中关村玖泰药物临床试验技术创新联盟细胞生物制剂临床试验专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会委员
四川省医师协会药物临床试验研究者分会会长
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会主任委员
四川省医促会肿瘤学MDT专委会主任委员

王永生教授:近年来针对MET信号通路的研究越来越成熟,MET信号通路异常包括MET ex14跳跃突变,MET扩增以及MET蛋白过表达等。MET 及其同源配体肝细胞生长因子(HGF)结合后,可激活MET信号通路。受体MET和配体HGF都可以作为药物靶点以阻断MET信号通路。早期研发的一些针对MET和HGF的单抗,临床研究大多数以失败告终。但一些新的研究表明,双特异性抗体如amivantamab (JNJ-372)和抗体-药物偶联物(ADC)如telisotuzumab vedotin (teliso-v,ABBV-399)表现出对MET异常患者的潜在活性,也需要更多的临床数据进一步支持和验证。

目前针对MET信号通路阻断的治疗策略主要以针对MET酪氨酸激酶结构域的小分子靶向药物(TKI)为主。从作用机制上,MET-TKI主要分为三类,一类是I 型ATP竞争剂,与活性形式的ATP口袋结合。Ia型抑制剂可以与MET很多位点结合形成共价键,如克唑替尼;Ib型抑制剂与MET结合位点较少,使其更具特异性,如赛沃替尼,卡马替尼,特泊替尼等。II 型MET TKI是非活性状态结合的 ATP 竞争者,如卡博替尼等多靶点药物。III 型 MET TKI 是变构抑制剂,如 tivantinib,目前数据相对较少。从可及性角度上讲,在欧美可用的MET-TKI包括特泊替尼和卡马替尼。在中国,可及的药物主要是赛沃替尼,于2021年6月获批用于治疗METex14跳跃突变的NSCLC患者,目前已进入医保。同时在MET基因扩增和过表达人群治疗中,赛沃替尼也积累了大量的临床证据和真实世界数据。另一个MET抑制剂国产的谷美替尼也刚刚获批上市。这些药物为MET异常的非小细胞肺癌患者带来了新的希望。


责任编辑:Nydia
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评论
2023年08月17日
梁留峰
叶县人民医院 | 消化内科
MET信号通路异常包括MET ex14跳跃突变,MET扩增以及MET蛋白过表达