在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，由中国人民解放军总医院韩为东教授、丰恺超教授团队开展的“双功能抗PD-L1/TGF-βRII药物SHR-1701联合EZH2抑制剂SHR2554治疗经治的晚期淋巴瘤和实体瘤患者I期研究”数据重磅亮相，重度治疗失败的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者ORR达到100%！
这项全球瞩目的研究，是中国研究者们多年积累心血的结果，也标志着中国临床研究与科研的不断崛起与发展！
为此，血液肿瘤资讯特邀请该研究的主要研究者韩为东教授和丰恺超教授进行专访，详细解读该研究初衷、研究结果以及免疫表观联合疗法的应用前景，现整理精要如下，以飨读者。
临床医学博士，解放军总医院生物治疗科主任医师，教授，临床肿瘤学博士研究生导师，国家百千万人才，国务院政府特贴专家，首都科技创新领军人才。主要从事肿瘤治疗抵抗机制、肿瘤免疫治疗新技术研发以及临床转化研究。先后承担科技部重大专项1项，973课题2项、863项目3项，国家自然基金重大项目1项、重点项目2项、原创项目1项、面上项目7项，北京市生物技术前沿项目1项，军队后勤重点课题1项、军科委课题1项。国家发明专利20余项。主编专著4部。以第一作者或通讯作者在JCO、Cell Res、Blood、 Nature Cancer、CCR、NAR、JNCI、STTT、Nat Comm、JHO、Leukemia、Lancet Hematology，JCI, Mol Can等学术期刊发表SCI论文180余篇，累计影响因子1300余分, H指数47。2020-2022连续3年被爱思唯尔评为临床医学领域中国高被引学者。2015年，成立了中国研究型医院生物治疗学专业委员会（二级学会），并担任首届主任委员。
医学博士
中国人民解放军总医院生物治疗科
中国研究型医院生物治疗专业委员会青年委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员 擅长常见肿瘤的免疫治疗、靶向治疗、I/II期临床试验
重点研究方向：
1) 免疫检查点抑制剂治疗晚期恶性肿瘤；
2) 嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗晚期实体肿瘤及恶性血液肿瘤；
3) 表观遗传学药物逆转免疫检查点抑制剂耐药及增敏增效的研究；•已发表SCI论文10余篇，其中以第一作者发表9篇，发表于Clin Cancer Res, J Hematol Oncol, Protein& Cell, Cellular & Molecular Immunology, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, Nature Cancer 等期刊，影响因子＞80。
免疫治疗时代下的cHL：
一种“可治愈的淋巴瘤”及其最具挑战性的难题
韩为东教授采访完整视频
韩为东教授：多数cHL患者通过早期标准的一线及二线治疗可获得长期生存甚至治愈，然而部分患者会复发从而对治疗产生抵抗。近些年来新的治疗方法如免疫疗法在cHL取得非常好的疗效，但仅有30%复发难治（R/R）cHL可达到完全缓解（CR），R/R cHL患者治疗手段仍然有限，这部分患者达到CR的临床需求仍未得到满足。
从研究转化的角度看，表观遗传学包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化及甲基化在肿瘤获得抵抗及进展演化的过程中通常会发生异常改变。基于这些特征，我们前期发现在多种肿瘤中DNA去甲基化药物可帮助cHL患者获得接近80%的CR率，同时可使部分对PD-1单抗抵抗患者对PD-1单抗再次增敏及再次获得CR，且其无进展生存时间（PFS）明显延长。虽然DP方案（地西他滨+PD-1单抗）在多数复发抵抗的患者中取得了很好的疗效，但依然会有少部分患者疾病再次复发和出现抵抗，因此针对这部分患者仍然需要探索新的治疗方法。
基于去化疗的思路，通过表观遗传学途径如使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）解除肿瘤抵抗，增强抗肿瘤免疫效能可使对DP方案抵抗的患者再次获得CR或部分缓解（PR）甚至是长期生存。然而，仍有少数患者治疗无效，而针对组蛋白甲基化水平选择合适可行的药物与其他药物进行组合或可使这部分极其难治的患者再次获益。
立足患者之需，创新设计看中国研究者智慧破局
韩为东教授：该项探索性研究初衷是从患者需求出发，希望能够通过表观免疫增效的思路探索出新的治疗方案让更多的患者获益。由于在肿瘤进展及复发抵抗形成过程中，EZH2会导致组蛋白甲基化使转录本水平发生改变，抑制EZH2有助于解除肿瘤抵抗、增加对药物敏感性，进而增加疗效和对免疫治疗的响应。
选择EZH2抑制剂联合PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白具有一定的创新性。 在多种肿瘤包括实体瘤和淋巴瘤进行疗效探索时，我们发现cHL患者客观缓解率(ORR)为100%,1例转移性肾细胞癌患者获得CR。对于接受抗PD-1/PD-L1抗体联合去甲基化药物或HDACi药物治疗失败后的16例cHL患者，在应用EZH2抑制剂和双功能抗体联合治疗后可实现100%获益，其中2例患者获得CR，其它患者获益的情况还有待长时间随访观察。
未来可期，“免疫表观”联合让重度治疗失败cHL不再“难”！
韩为东教授：从实体瘤到淋巴瘤等多种肿瘤，表观免疫增效方案如DP方案、EP方案尤其在cHL可获得较好的效果，提示我们cHL是一种模式性疾病，通过表观免疫去化疗的方案有可能使cHL患者获得长期治愈，增强了我们继续开展EP方案治疗cHL II期临床研究的信心。cHL作为表观免疫治疗有效的优势病种，由于之前都是10线以上治疗失败且疾病非常晚期的患者，未来II期临床研究是否可以将EP方案在二线治疗抵抗后就前移从而获得比较好的长期疗效是我们期望和追求的目标。因此，未来通过EP方案在cHL这种优势病种中的II期临床研究结果，期待EP方案能够在cHL治疗中得到推广甚至进入指南推荐。
丰恺超教授采访完整视频
肿瘤免疫疗法掀起热潮：
PD-1／PD-L1抑制剂应用现状与挑战
丰恺超教授：PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的出现代表着肿瘤治疗进入了免疫治疗时代，且其在实体肿瘤及血液肿瘤中逐渐从后线前移到一线治疗，目前已获批治疗多种适应症。临床实践过程发现单药免疫检查点抑制剂（ICI）治疗部分血液肿瘤效果很好，ICI治疗cHL ORR可到达90%左右，但其CR率较低。ICI对大多数实体肿瘤整体有效率较低，仅对某些特定类型如PD-L1高表达和肿瘤突变负荷（TMB）较高的实体肿瘤效果较好。
相对于单药治疗，在其基础上进行广泛联合治疗的探索目前呈现出百花齐放，百家争鸣的态势，包括联合放疗化疗、联合抗血管靶向治疗、联合CTLA4的抑制剂的双免疫治疗策略及联合肿瘤疫苗等在很大程度上可改善单药治疗响应率低的问题。然而，ICI联合治疗也存在一些问题，如联合治疗药物的毒性增加、不良事件的发生概率增加及部分病人耐受性变差等。
多重设计优势
乘创新之风提升临床研究循证依据
丰恺超教授：单药ICI治疗整体有效率比较低，与肿瘤微环境中免疫负性调控因子和抗原呈递减弱有关。如大多数弥漫大B细胞淋巴瘤患者抗原呈递缺失，导致无法有效的将抗原给呈递给免疫细胞，无法真正让免疫细胞对肿瘤细胞进行识别产生杀伤。另外，以TGF-β1为代表的免疫负性调控因子在肿瘤环境中往往是高表达的状态，而其表达程度越高对浸润的免疫细胞的抑制功能越强。PD-L1/TGF-βRII融合蛋白既可以结合PD-L1同时又可有效抑制免疫微环境中TGF-β因子，能够有效解除微环境中这些免疫抑制因子对于免疫细胞活性的抑制。同时联合组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂可对MHC表达缺陷有直接的恢复作用。
基于既可以解决抗原呈递，又可以解决微环境中免疫负性因子高表达影响免疫细胞抗肿瘤效果的原理，选择双功能抗PD-L1/TGF-βRII药物SHR-1701联合EZH2抑制剂SHR2554组合，有可能产生更加明显的协同治疗效应。
该开放标签、单臂I期临床研究最初目的是筛选更适合这种联合治疗策略的人群，包括实体肿瘤和血液肿瘤，结果发现其在cHL中效果尤其突出，且这部分cHL非常有代表性，都是重度治疗失败的患者，患者平均治疗线数是11线，最高治疗线数达到26线。在常规的临床实践过程中，这部分患者都是最末线治疗的患者，既往接受过很多的化疗、放疗，包括PD-1药物单药或联合治疗以及包括表观遗传调控的药物。对于这部分患者，整体有效率可以接近100%，同时到目前为止已经有2例患者达到CR。虽然对于cHL，2例的CR率整体较低，但是对于末线患者，目前的有效性数据依然是振奋人心的。
强强联合，更多获益
免疫表观疗法未来大有可为
丰恺超教授：基于目前I期临床研究结果我们能得到很多有效的信息，如安全性方面该组合方案毒副反应较轻，对于患者来说耐受性比较好，安全性有保障，规避了包括化疗放疗等这种细胞毒性药物对身体带来的伤害。同时通过筛选，目前锁定cHL是治疗效果最好的一群患者，对于这部分患者下一步的规划是未来可考虑治疗前移，尽量选择治疗线数更少的患者，观察其反应率尤其CR率是否可以得到进一步的提高。如果能得到进一步的提高，II期临床研究得到验证，该联合方案对晚期cHL意义重大。同时，由于实体肿瘤患者数量不多，但是有1例肾癌患者能够达到CR，是否进一步扩大实体肿瘤中如肾癌患者的病例，仍然需要探讨，未来重点的计划是在cHL中做进一步的推广。
最新更新研究数据解读如下：
研究背景
尽管肿瘤免疫治疗取得了显著进展,但大多数患者只是获得了部分缓解,并且大多数患者最终会发生疾病进展。既往研究已经证明,去甲基化药物地西他滨(表观遗传学药物)联合卡瑞利珠单抗(抗PD-1单抗)在复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中可以逆转PD-1单抗的耐药性。EZH2作为肿瘤治疗的一个表观遗传学靶点,基础研究已证实其可以增强抗原递呈并与免疫治疗联合能协同增效。该研究探讨了SHR-1701(抗PD-L1/TGF-βRII)联合SHR2554(EZH2抑制剂)在经治复发/难治性淋巴瘤和实体瘤患者中的安全性和有效性。
研究设计
这是一个开放标签、单臂、研究者发起的剂量递增和扩展1期研究(NCT04407741)。
主要入选标准:
1) 晚期实体瘤或复发/难治性淋巴瘤
2) ECOG PS 0-1
3) 实体瘤:转移后接受≥1线治疗
4) 淋巴瘤:既往接受≥2线治疗
5) 足够的器官功能
6) ≥1个可测量病灶
7) 允许既往接受过抗PD-1/PD-L1单抗或CTLA-4抑制剂治疗
剂量递增期评估了SHR2554(300～350mg bid)的递增剂量加固定剂量SHR-1701(30mg/kg q3w)。剂量扩展期，给予SHR2554的推荐II期剂量（RP2D）加SHR-1701(30mg/kg q3w)。主要研究终点是RP2D；次要终点是安全性和ORR。
研究结果
截至2023年4月30日,已入组33例患者(剂量递增:n=7;剂量扩展:n=26)。未观察到剂量限制性毒性,并确定RP2D为SHR2554 350mg bid加SHR-1701 30mg/kg q3w。
-安全性分析
33例患者中有13例(39.4%)发生任意级别治疗相关的不良事件(TRAEs),主要包括血小板计数下降(21.2%)、贫血(15.2%)和恶心(15.2%)。33例患者中有2例(6.1%)发生3级TRAEs，最常见的3级TRAEs为贫血(3.0%)和发热(3.0%)（图1）。
图1 安全性结果
-疗效分析
在31例可评估疗效的人群中,客观缓解率(ORR)为61.3%,其中3例完全缓解(CR)，1例为转移性肾细胞癌患者，另外2例为经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者。研究入组了16例既往接受中位11线治疗的复发/难治性cHL患者，所有的16(100%)例cHL患者既往接受过抗PD-1/PD-L1抗体治疗,15例(93.8%)既往接受过去甲基化治疗,如地西他滨或西达本胺。在疗效可评估的16例cHL患者中,ORR为100%,CR率为12.5%。在数据截止时，5例患者接受SHR2554+SHR1701治疗超过12个月，6例患者当前治疗仍在继续（图2）。
图2 疗效结果
研究结论
该研究初步结果显示，SHR-1701联合SHR2554在既往接受过免疫治疗的cHL患者中显示出可接受的安全性特征以及令人鼓舞的抗肿瘤活性。该结果为进一步的探索奠定了基础。
排版编辑：肿瘤资讯-Jessica
苏公网安备32059002004080号
