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【免疫双擎开创先例】卡度尼利单抗新辅助治疗，为胃食管交界部癌患者提供长期生存契机！

2023年06月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

根据2020年数据，我国胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三。我国胃癌患者大多数发现时已是进展期，总体5年生存率不足50%^[1]。对于胃食管交界部癌，围术期能否合理评估、适当管理等是临床诊疗的关键问题之一。
《中国肿瘤整合诊治指南》提出，靶向及免疫治疗在新辅助治疗中的应用均处于临床研究阶段，但相关研究提示术前新辅助免疫治疗在胃肠肿瘤中安全性好，可有效诱导pCR，甚至可达CR^[2]。此外，2023年更新的《CSCO胃癌诊疗指南》中同时提到，GERCOR NEONIPIGA及INFNITY研究为dMMR患者的免疫新辅助治疗提供了证据^[3]。这两项研究探讨了CTLA-4抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂用于胃癌患者新辅助治疗良好的有效性和安全性^[4,5]。
卡度尼利单抗是我国自主研发的创新性靶向人PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，可同时阻断PD-1和CTLA-4与其配体PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，促进肿瘤特异性的T细胞免疫活化，进而发挥抗肿瘤作用^[6]。本例患者为胃食管结合部高分化腺癌（Siewert Ⅲ型），临床分期为cT4aN+M0，采用卡度尼利单抗新辅助治疗，3个周期达到PR，6个周期达到SD，且随访至今情况良好，可为胃癌新辅助治疗提供病例参考，也能在一定程度上为新辅助免疫疗法的科学研究提供更多临床依据。

金钦文

外科学博士

广西医科大学附属肿瘤医院胃肠外科副主任医师
广西抗癌协会胃癌专业委员会常务委员
广西抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会常务委员
广西医师协会内镜腔镜外科医师分会中青年委员会副主任委员
《中国癌症防治杂志》通讯编委。
获广西科技进步三等奖两项，广西医药卫生适宜技术推广一等奖两项、二等奖一项，曾获国家自然科学基金资助一项。

病例介绍

一般资料

黄某，女性患者，70岁。因“进行性吞咽困难半年余”就诊。
患者自诉半前无诱因出现吞咽困难，进食后有梗阻感，伴呕吐，无声嘶，无黑便、腹泻，遂至当地医院就诊，胃管镜示：距门齿35cm见菜花样肿物，贲门狭窄无法过镜，活检病理：考虑腺癌，未予特殊治疗，为进一步诊治前来就诊。
既往史、个人史、家族史：无特殊。

检查资料

一般检查：浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，腹部查体未见明显异常，肛门指检未触及肿物。

血常规：WBC 8.20×109/L，RBC 4.60×1012/L，HGB 122.2g/L，PLT 323×109/L

肝肾功能：白蛋白 33.9g/L，前白蛋白 167.1mg/L

腺癌标记物：CEA 21.08ng/ml，CA199 121.7U/ml

胃镜检查
食管、贲门、胃底：距门齿33cm食管至贲门、胃底见菜花样肿物隆起，表面溃疡形成，质硬，活检5块送病理检查。

镜下诊断：胃底、贲门癌侵犯食管下段。

图1 胃镜检查

病理活检
镜下诊断意见：（胃底）高分化腺癌，IHC结果后发。
补充诊断意见：免疫组化和原位杂交：CKpan（+），Villin（+），EBERS（-），Ki67（+90%），MLH1（-），PMS2（-），MSH2（+），MSH6（+），为dMMR，提示MSI。伴随诊断：HER-2（1+，阴性）。
腹部CT（2022-07-26）

腹部CT（2022-07-26）

图2 腹部CT影像

诊断

胃食管结合部高分化腺癌（Siewert Ⅲ型）

cT4aN+M0
Her-2阴性
dMMR

治疗经过及疗效评估

第一阶段治疗：2022-08-01、2022-08-17 卡度尼利单抗注射液新辅助免疫治疗（324mg ivdrip d1 q2w）；
第一次疗效评估：PR（基于用药前基线评估）

第二阶段治疗：2022-09-07、2022-10-01、2022-10-29 卡度尼利单抗注射液 324mg；
第二次疗效评估：SD（基于2022-09评估）

第三阶段治疗：2022-11-25、2022-12-23、2023-01-13、2023-01-28、2023-02-13 卡度尼利单抗注射液 620m

第三次（2023-02-13）及第四次（2023-05-07）疗效评估：SD

患者随访时肿瘤标志物、腹部CT及胃镜检查结果

图3 肿瘤标志物变化（截止2023-02-13）

图4 腹部CT影像对比
（从左到右依次为2022-07-26、2022-09-07、2022-11-23、2023-02-13、2023-05-07）

图5 胃镜复查结果（2023-05-07）

专家点评

李纪鹏

消化外科副主任，主任医师，教授，博导

空军军医大学第一附属医院实验外科主任
美国罗彻斯特大学医学中心访问学者
中国医师协会外科医师分会机器人外科医师委员会委员
中国医师协会外科医师分会胃食管反流疾病专业委员会委员
陕西省抗癌协会肿瘤营养专业委员会主委
陕西省医师协会胃肠外科医师分会常委
陕西省医师协会结直肠肿瘤专业委员会常委
陕西省抗癌协会胃部肿瘤专业委员会常委
主持4项国家自然科学基金及多项陕西省科研项目。发表相关学术论文8余篇，SCI收录56篇，副主编、参编学术专著8部，及国家发明专利1项。

2022年国家卫生健康委发布的《胃癌诊疗指南》提出^[1]，胃腺癌和食管交界部腺癌应做HER-2免疫组化检测及错配修复蛋白免疫组化检测和/或MSI检测。此外，根据第8版AJCC/UICC分期系统，食管胃交界部癌做出了明确的定义：若肿瘤累及EJ线但其中心位于EJ以下≥2cm或未累及EJ线的肿瘤（Wiewert分型），则采用胃癌分期标准。是否能准确判断胃食管交界线的位置及肿瘤侵犯部位，对于评估至关重要^[2]。本例患者经过胃镜检查及病理活检，诊断为胃食管结合部高分化腺癌（Siewert II型），cT4aN+M0，HER-2阴性，dMMR，提示MSI，为后续的治疗奠定了基础。
在治疗方面，手术切除是目前胃癌患者的主要治疗手段，但手术切除需要评估多种因素，尤其对于胃食管结合部癌，胃切除范围和淋巴结清扫的范围尚未形成共识。本例患者为cT4aN+M0分期，对于这部分临床分期为cT4a/bN+的局部晚期胃癌患者，处于可手术和不可手术的临界状态，相对来说，R0切除难度大，患者预后较差。根据《CSCO胃癌诊疗指南》推荐，对于无远处转移的局部进展期胃癌（T3/4、N+），可以采用新辅助化疗^[3]。随着免疫治疗的深入探索，免疫抑制剂在肿瘤新辅助治疗中逐渐展现出广阔的应用前景。一项系统综述和Meta分析显示，新辅助免疫治疗可以达到降期缩瘤、提升R0切除率等效果，且安全性良好^[7]。近期两项研究GERCOR NEONIPIGA^[4]及INFNITY^[5]的结果公布，也为dMMR患者的免疫新辅助治疗——CTLA-4与PD-1/PD-L1联合方案提供了高质量循证依据。
本例患者所采用的卡度尼利单抗是将PD-1单抗的全部和CTLA-4单抗的部分组合在一起，形成PD-1/CTLA-4双特异性抗体，从而达到同时抑制PD-1和CTLA-4 信号通路的作用^[8]。在今年（2023年）ASCO年会上，一项卡度尼利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管连接部癌的Ib/II期多中心开放研究的2年更新数据提示，卡度尼利单抗在晚期胃癌一线治疗中效果良好，未发现新的安全性信号，总体安全性可控^[9]。此项研究显示出卡度尼利单抗在胃癌患者中的治疗前景。
对本例患者而言，疗效评估显示，患者治疗3个周期达到PR，6个周期达到SD，且随访至今情况良好，正常饮食，体重增加，且无不适主诉。基于目前情况建议后期结合患者意愿可考虑进一步手术治疗！
综上所述，本例胃食管结合部高分化腺癌病例再次验证了卡度尼利单抗对于实体肿瘤患者的疗效，目前卡度尼利单抗（AK104）联合化疗一线治疗晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌的III期临床研究正在开展中^[10]，期待将来更多良好结果的公布！

参考文献

1中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 胃癌诊疗指南（2022年版）[J]. 中华消化外科杂志, 2022, 21(9).
2.樊代明. 中国肿瘤整合诊治指南. 天津：天津科学技术出版社，2022.
3.中国临.床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2023[M]. 北京：人民卫生出版社，2023.
4.André T, Tougeron D, Piessen G, et al. Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab and Adjuvant Nivolumab in Localized Deficient Mismatch Repair/Microsatellite Instability-High Gastric or Esophagogastric Junction Adenocarcinoma: The GERCOR NEONIPIGA Phase II Study. J Clin Oncol. 2023 Jan 10;41(2):255-265.
5.Pietrantonio F, et al. 2023 ASCO GI,abstract 358.
6.国家药监局附条件批准卡度尼利单抗注射液上市. https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20220629135936153.html
7.Li S, Xu Q, Dai X, et al. Neoadjuvant Therapy with Immune Checkpoint Inhibitors in Gastric Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Surg Oncol. 2023 Feb 16.
8.Pang X, Huang Z, Zhong T, et al. Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MAbs. 2023 Jan-Dec;15(1):2180794.
9.J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 4031).
10.http://www.changbaicao.cn/trialsdetail-id-2043.html

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-kinsen

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