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强强联手，ADC药物联合PD-1单抗新辅助治疗助力HER2过表达高龄膀胱尿路上皮癌患者三周期快速获临床完全缓解

2023年08月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

膀胱癌是泌尿外科常见的恶性肿瘤之一，约90%的膀胱癌为膀胱尿路上皮癌^[1]。人表皮生长因子受体2（HER2）基因在尿路上皮癌的发生发展中起重要作用，HER2过表达与尿路上皮癌预后不良有关。既往研究表明，HER2过表达尿路上皮癌患者不能从单抗类及小分子抗HER2靶向治疗中获益，但抗HER2抗体偶联（ADC）类药物在HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗中显示出了显著的临床疗效^[2]，其联合免疫检查点抑制剂用于尿路上皮癌新辅助治疗也取得了初步疗效^[3]。惠州市中心人民医院谢骐同医师分享1例HER2过表达肌层浸润性膀胱癌（MIBC）病例，患者经ADC药物联合PD-1单抗新辅助治疗达到临床完全缓解（cCR）。【肿瘤资讯】现将该病例诊疗过程整理如下，以飨读者。

病例介绍

谢骐同

主治医师

惠州市中心人民医院泌尿外科
现任惠州市医学会泌尿外科分会委员
广东省泌尿生殖协会基层泌尿学分会委员
惠州市中心人民医院泌尿系肿瘤MDT成员
2020年度惠州市中心人民医院“十佳青年医生”
2017年德国帕德伯恩约瑟夫基金会兄弟医院访问学者

患者女，73岁，2022年11月因“反复排肉眼血尿伴尿痛1月余”入院。患者2022年9月于外院查CT示：膀胱右侧壁占位，考虑膀胱癌；双肾、输尿管轻度扩张积液。2022年9月外院行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理示：膀胱浸润性高级别尿路上皮癌。术后患者出现无尿，予行双肾造瘘术处理。2022年11月我院MRI示：膀胱占位，宽基底，突破浆膜层向外生长，符合膀胱癌表现，并右侧输尿管口侵犯，盆腔未见明显肿大淋巴结（图1）；同时PET/CT示：膀胱右后壁增厚糖代谢增高，左侧输尿管中下段 FDG 药物浓聚，右侧输尿管下段稍增厚，符合膀胱癌，可疑累及双侧输尿管（图2）。临床诊断为：膀胱高级别肌层浸润性尿路上皮癌，T3bN0M0。免疫组化：CK7(+)，CK20(局灶+)，GATA-3(+)，P63(+)，P40(局灶+)，Ki-67(80%+，热点区)，CerbB-2(2+),PD-L1(SP263)(-)。

图1 MRI

图2 PET/CT

由于患者合并肾功能不全，肾小球滤过率（GFR）中度损害，无法耐受化疗，计划行新辅助PD-1单抗联合ADC药物治疗，限期行膀胱癌根治手术。与患者充分沟通后于2022年12月10日行维迪西妥单抗+特瑞普利单抗新辅助治疗（2周方案，持续三个疗程）。治疗两个疗程后首次评估，MRI示：肿瘤病灶明显退缩，达到部分缓解（PR）（图3）；同时膀胱镜示：肉眼完全缓解（CR）（图4）。患者开始排尿、尿量多，予安排拔除左肾造瘘管，术后未见明显异常。治疗三个疗程后，膀胱镜取标病理示：（膀胱肿物1）少量粘膜组织慢性炎，粘膜上皮未见异型性，粘膜下平滑肌组织增生；（膀胱肿物2、3）符合腺性膀胱炎伴局部尿路（移行）上皮增生及不典型增生。病理评估达到cCR（图5）。新辅助用药期间，患者出现轻度皮疹（1级），周围神经病变（1级），脱发（2次），无其他不良事件。目前准备进行后续手术治疗。

图3 治疗前后MRI

图4 治疗前膀胱镜

图5 治疗后膀胱镜

图6 新辅助治疗三个疗程后膀胱镜病理

病例点评

李茂章

主任医师、研究生导师

惠州市中心人民医院泌尿外科一区副主任
主任医师广东医科大学研究生导师

汕头医科大学研究生导师

遵义医科大学研究生导师
广东省医学会泌尿外科学分会常务委员
广东省抗癌协会泌尿生殖系专委会常务委员
广东省泌尿生殖协会尿路修复重建分会常务委员

惠州市医学会泌尿外科分会副主任委员
惠州市医师协会泌尿外科分副主任委员
惠州市医学会男科分会常务委员
惠州市中心人民医院泌尿外科研究所副所长
惠州市中心人民医院泌尿系肿瘤MDT负责人
中山大学中山医学院惠州市校友会常务副会长

李茂章教授：该患者是一例T3bN0M0的MIBC患者，HER2表达阳性（2+），PD-L1表达阴性，采用维迪西妥单抗联合PD-1单抗新辅助治疗两个周期后达到膀胱镜肉眼CR，影像学PR，治疗3个周期后膀胱镜取3个样本病理检查，达到cCR，疗效十分显著，且新辅助治疗过程中无严重不良反应。

目前国内外指南推荐的MIBC新辅助治疗方案是以顺铂为基础的化疗方案^[1,4,5]，但是对于无法耐受顺铂化疗的患者，目前新辅助治疗证据有限^[1]。近年来，新型药物的出现有望为尿路上皮癌围手术期治疗带来突破。临床前研究表明，ADC药物与PD-1单抗可能具有协同抗肿瘤作用^[6]，由此国内研究者发起了探索ADC药物维迪西妥单抗联合PD-1单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的安全性和活性的RC48-C014研究^[7]，研究入组了41例患者，截至2022年4月22日，39例患者经过至少2次的肿瘤学评估，所有患者cORR为71.8% (95%CI:55.1,85)，包括3例CR（7.7%）,DCR为94.8%（95%CI:79.1,98.4），中位PFS为9.2个月, 中位OS数据尚未成熟。在先前未经GC治疗的23例患者中，维迪西妥单抗联合PD-1单抗一线治疗的ORR达到73.9%。亚组分析显示，无论PD-L1表达如何，维迪西妥单抗联合PD-1单抗治疗HER2阳性 (IHC 2 + /3 +) 患者的cORR都超过85%，且联合方案安全性良好，提示维迪西妥单抗联合PD-1单抗在HER2阳性尿路上皮癌新辅助治疗中具有极大潜力。

HOPE-3研究^[3]是一项多中心、单臂、开放标签Ib/II期临床研究，旨在评估维迪西妥单抗联合PD-1单抗作为HER2阳性局部进展MIBC患者新辅助治疗的疗效和安全性。目前有4名患者已进行主要疗效评估，其中3名为T0，1名为Tis，cCR率为100%。未发现新的不良事件，安全性可控。期待未来更多样本的收集以证实这一结果，同时期待更多相关研究的开展，为尿路上皮癌患者带来更多安全高效的围手术期治疗方案。

参考文献

[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 膀胱癌诊疗指南（2022年版）.

[2] 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会. 中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):1001-1006.

[3] Feng Wen. Et al. A multi-center phase Ib/II study of RC48-ADC combined with tislelizumab as neoadjuvant treatment in patients with HER2 positive locally advanced MIBC.2022 ESMO asia.Abstract 135O.

[4] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Bladder Cancer Version 2, 2023. [5] EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer, 2021.

中华医学会泌尿外科学分会，中国膀胱癌联盟.肌层浸润性膀胱癌保留膀胱综合治疗专家共识[J].中华泌尿外科杂志，2022，43（6）：401-406.

[6] Gerber HP, et al. Biochem Pharmacol. 2016 Feb 15;102:1-6.

[7] Huayan Xu, et al. 2022 ASCO; Abstract 4518.

责任编辑：肿瘤资讯-QXX
排版编辑：肿瘤资讯-Ivy

2023年08月01日

周会会

济宁市第一人民医院 | 肿瘤科

HER2过表达尿路上皮癌患者不能从单抗类及小分子抗HER2靶向治疗中获益，但抗HER2抗体偶联（ADC）类药物在HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗中显示出了显著的临床疗效。

2023年08月01日

吴敦亮

都昌县中医院 | 肿瘤科

膀胱癌是泌尿外科常见的恶性肿瘤之一，约90%的膀胱癌为膀胱尿路上皮癌