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《癌细胞》：中山大学附属第六医院邓艳红团队发现，PD-1抑制剂重塑dMMR/MSI-H肠癌免疫微环境！

2023年06月01日

来源：奇点肿瘤探秘

众所周知，存在错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）的结直肠癌，肿瘤新抗原水平相对较高，更有利于免疫检查点抑制剂（ICIs）发挥，因此也是最早从PD-1/L1抑制剂治疗中获益的肠癌人群。

继治疗dMMR/MSI-H晚期肠癌患者的关键临床III期研究成功后^[1]，2022年登上《新英格兰医学杂志》的一项临床II期研究又显示，PD-1抑制剂新辅助治疗dMMR/MSI-H早期肠癌患者的临床完全缓解率是100%^[2]，前景一片大好！

而近期在知名期刊Cancer Cell上，中山大学附属第六医院邓艳红教授团队发表了一项最新研究：借助单细胞测序技术，研究揭示了PD-1抑制剂新辅助治疗后，dMMR/MSI-H肠癌免疫微环境内免疫细胞和间质细胞变化情况，为免疫治疗的起效机制提供了最新见解，有望在未来帮助免疫治疗“乘胜追击”^[3]。

论文首页截图

从各项临床研究报告的结果来看，PD-1抑制剂治疗dMMR/MSI-H晚期肠癌的客观缓解率（ORR）平均在50%左右，这个数字虽说不低了，但也意味着一半的患者对治疗无应答，瓶颈亟待突破。而且既往也还没有利用单细胞测序技术，分析结直肠癌在PD-1抑制剂治疗前后免疫微环境状态变化的研究。

基于这些考量，邓艳红教授团队开展了本次研究，前瞻性分析了一项临床II期研究中，19例接受PD-1抑制剂（特瑞普利单抗）±COX-2抑制剂塞来昔布新辅助治疗的dMMR/MSI-H局部晚期肠癌患者，在新辅助治疗期间对患者肿瘤及邻近正常组织进行取样，共有15例患者经治疗达到病理学完全缓解（pCR）。

研究流程简图

与既往研究结果一致，dMMR/MSI-H肠癌样本中的CD8⁺细胞毒性T细胞浸润更多，且经治疗达到pCR的患者，T细胞基因表达的细胞毒性标签更显著；T细胞亚群分析显示，PD-1抑制剂治疗可诱导CD8⁺效应记忆T细胞（Tem Cells）和组织驻留-有丝分裂CD8⁺T细胞（Trm-mitotic）比例的显著改变。

特定CD8+T细胞亚群数量在新辅助治疗前（蓝色柱）/后的变化情况，Tem Cells（C3）比例在pCR患者（红色柱）中显著上升，而Trm-mitotic（C5）比例显著下降

进一步分析显示，PD-1抑制剂治疗还上调了CD8⁺Tem细胞的抗原呈递和IFN-γ应答相关基因（如HLA-DQA1、HLA-DRA和CD74 ）表达水平，也使CD8⁺Trm细胞更易向Tem细胞转化，而表达增殖标志物基因的CD8⁺Trm-mitotic细胞则显著减少，这种改变整体有利于增强T细胞的抗肿瘤免疫应答。

PD-1抑制剂治疗上调CD8+ Tem细胞的抗原呈递和IFN-γ应答相关基因表达水平

PD-1抑制剂治疗也减少了免疫抑制性CD4⁺调节性T细胞的数量，而有利免疫治疗的CD4⁺辅助性T细胞数量增加，这部分细胞还同时高表达CD40；以CD40为线索，研究团队又发现CD40⁺CD20⁺生发中心B细胞（Bgc Cells）与CD4⁺辅助性T细胞数量密切相关，两类细胞的相互作用可能会影响免疫应答。

研究团队又对dMMR/MSI-H肠癌样本中的髓系细胞进行分析，发现有利癌症发生的促炎性IL1B⁺单核细胞在PD-1抑制剂治疗后显著减少，残存细胞的促炎能力也显著下降，患者血清内的多种炎症因子就相应减少了。

而间质细胞也被PD-1抑制剂治疗所重塑，主要表现为参与促炎、促癌的CCL2⁺成纤维细胞（存在癌症相关成纤维细胞特征）占比下降，与抗原呈递、免疫细胞激活有关的HLA-DRA⁺内皮细胞占比上升。

经免疫新辅助治疗达到pCR的患者中，PD-1抑制剂对髓系细胞和间质细胞的重塑，整体减少了两类细胞中的促炎性亚群，而non-pCR患者中未观察到类似改变，免疫抑制性细胞亚群仍显著高表达，提示以促炎性细胞和分子、免疫抑制性微环境为目标，有望提高PD-1抑制剂对dMMR/MSI-H肠癌的疗效。

5(1).jpg PD-1抑制剂在pCR患者中对免疫微环境促癌性炎症的显著改善

总而言之，本次研究进一步揭示了PD-1抑制剂对dMMR/MSI-H肠癌疗效显著的机制，也找到了制约免疫治疗效果的一些关键靶标，期待研究结果能尽快转化为新的治疗手段，帮助dMMR/MSI-H结直肠癌患者实现更好的长期生存。

参考文献

[1]André T, Shiu K K, Kim T W, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability–high advanced colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(23): 2207-2218.
[2]Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, et al. PD-1 blockade in mismatch repair–deficient, locally advanced rectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(25): 2363-2376.
[3]Li J, Wu C, Hu H, et al. Remodeling of the immune and stromal cell compartment by PD-1 blockade in mismatch repair-deficient colorectal cancer[J]. Cancer Cell, 2023.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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