2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会来临之际，中山大学附属第六医院肿瘤内科订阅号特整理结直肠癌及胃食管癌领域的重磅研究，内容如下。
3500：FOLFOXIRI联合贝伐单抗和阿替利珠单抗用于不可切除的转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗： II期随机AtezoTRIBE研究的总生存结果更新
First Author：Carlotta Antoniotti；译者：胡华斌
背景：AtezoTRIBE（NCT03721653）是一项II期随机试验。不可切除的mCRC患者按照1:2随机分配到一线FOLFOXIRI/bev（A组）或FOLFOXIRI/bev/atezo（B组）。在FOLFOXIRI/bev中加入atezo是安全的，并能改善PFS（主要研究终点）。在pMMR的患者中也有一定的获益。亚组分析提示，TMB和Immunoscore IC（IS IC）：一种测量CD8和PD-L1细胞密度及其接近程度的IHC生物标志物，可以识别出在FOLFOXIRI/bev中增加atezo的pMMR肿瘤患者的获益。
方法：该研究有85%的统计效能来检测PFS（从随机化到第一次PD或死亡的时间[PD1]）的aHR，有利于B组，单侧误差为0.10。次要终点包括PFS2（从随机化到PD1后给予任何治疗的PD时间或死亡[PD2]）、第二次PFS（从PD1到PD2的时间）和OS。MMR、TMB、IS IC与临床结果相关。
结果：218名患者（A/B组：73/145）入组。患者的主要特征:右侧肿瘤44%/45%，RAS突变71%/74%，BRAF突变14%/8%，dMMR 7%/6%，高TMB 10%/12%，高IS IC 32%/32%。在37.0个月的中位随访中，收集了175例（80%，A/B组：64/111）第一次PD、150例（69%，A/B组：53/97）第二次PD和118例（54%，A/B组：43/75）OS事件。在175名发生第一次PD事件的患者中，135人（77%，A/B组：50/85）接受了后续治疗；其中，121人（A/B组：43/78）发生了第二次PD事件。表中列出了意向性治疗（ITT）人群和pMMR组的PFS、PFS2、第二次PFS和OS结果。在ITT人群中，就PFS而言，治疗与MMR状态（交互P=0.011）、TMB（交互P=0.008）和IS IC（交互P=0.037）之间存在明显的交互作用。只有IS IC与不同的OS获益相关（交互P=0.065），在IS IC高的肿瘤的患者可以从联合阿特珠单抗中获益（HR 0.43，95%CI 0.19-1.00），而IS IC低的肿瘤患者没有获益（HR 1.09，95%CI 0.65-1.83）。在pMMR组，在PFS（交互P分别为0.016和0.051）和OS（交互P分别为0.043和0.063）方面，报告了治疗与TMB和IS IC之间的显著交互作用。存在IS IC高的肿瘤的患者可以从联合阿特珠单抗中获得更多的OS获益（HR 0.44，95%CI 0.19-1.03），相比那些IS IC低的肿瘤患者（HR 1.15，95%CI 0.67-1.97）。
结论：IS IC高和/或TMB高pMMR的mCRC患者，在FOLFOXIRI/bev基础上联合阿特珠单抗作为一线治疗，似乎可以获得生存获益。这些发现值得在一个设计合理的III期试验中加以证实。
3501：T-DXd治疗HER2过度表达/扩增（HER2+）转移性结直肠癌（mCRC）患者：多中心、随机、2期DESTINY-CRC02研究的初步结果
First Author:Kanwal Pratap Singh Raghav；译者：凌家瑜
背景：T-DXd（6.4 mg/kg，每3周[Q3W]）在DESTINY-CRC01中对HER2+mCRC患者显示出抗肿瘤活性。我们介绍了DESTINY-CRC02（NCT04744831）的初步结果，该结果评估了T-DXd（5.4和6.4 mg/kg）对HER2+mCRC患者的疗效和安全性。
方法：这是一项多中心的2期研究。符合条件的mCRC患者具有中心实验室证实的HER2+（免疫组织化学[IHC]3+或IHC2+/原位杂交[ISH]+），RAS野生型（wt）或突变型（m）均可入组。患者之前接受过标准治疗；允许既往接受过抗HER2治疗。在研究的第1阶段，80名患者被1:1随机分配至5.4（n=40）或6.4（n=4）mg/kg T-DXd Q3W。在第2阶段，另外42名患者接受5.4 mg/kg TDXd。主要终点是通过盲法独立中心评审（BICR）确认客观有效率（cORR）。次要终点包括反应持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期(OS)和安全性。
结果：在数据截止点（2022年11月1日），大多数患者在5.4和6.4 mg/kg T-DXd组分别有HER2 IHC3+（78.0%和85.0%）、RAS wt肿瘤（82.9%和85.0%，治疗线数中位数分别为3和4。5.4 mg/kg组的cORR为37.8%（95%CI，27.3-49.2%），6.4 mg/kg组的cORR为27.5%（95%CI，14.6-43.9%）（两组均为PR）。关键疗效数据如表所示。在5.4 mg/kg和6.4 mg/kg T-DXd组中，分别有41/83名患者（49.4%）和23/39名患者（59.0%）出现3级治疗突发不良事件。严重不良事件发生在5.4 mg/kg和6.4 mg/kg T-DXd组分别有20/83例患者（24.1%）和12/39例患者（30.8%）。独立裁决的药物相关间质性肺病发生在在5.4 mg/kg和6.4 mg/kg T-DXd组分别有7/83名患者（8.4%）和5/39名患者（12.8%），大多数事件为1/2级（6.4 mg/kg组有1例为5级）。
结论：T-DXd对HER2+mCRC患者(在5.4和6.4mg/kg剂量下)显示出良好的抗肿瘤活性。在5.4 mg/kg T-DXd组，无论RAS突变状态如何，均观察到抗肿瘤疗效，包括既往接受抗HER2治疗的患者。总体而言，安全性与已知的T-DXd安全性一致，并有利于5.4 mg/kg剂量。
3505：新辅助mFOLFOX6联合或不联合放疗对比氟尿嘧啶联合放疗治疗局部进展期直肠癌的长期生存结果：一个多中心、随机、III期临床研究
Author: 邓艳红；译者：张剑威
背景：III期FOWARC研究的初步结果表明，mFOLFOX6联合或不联合放疗对比氟尿嘧啶联合放疗，3年无病生存率无明显差异。在此，我们进一步报道长期的无病生存（DFS）和总生存（OS）数据。
方法：在这项多中心的III期试验中，纳入II/III期直肠癌患者，按1:1:1随机分配至接受5个周期氟尿嘧啶（亚叶酸钙400mg/m2，氟尿嘧啶400mg/m2，氟尿嘧啶2.4g/m2，持续泵注48h）联合放疗（46-50.4Gy/23-25次，第2-4周期时进行），然后进行手术和术后7个周期的氟尿嘧啶辅助治疗，或者mFOLFOX6联合同步放疗，或4-6周期单纯mFOLFOX6新辅助化疗，随后进行手术及6-8周期的mFOLFOX6辅助治疗。
结果：总共纳入495名患者，每组165人。其中，445名患者接受了手术。中位随访时间9.5年，在氟尿嘧啶联合放疗、mFOLFOX6联合放疗和mFOLFOX6新辅助化疗组中，分别有56、54和55名患者观察到DFS事件。10年DFS率分别为55.5%、63.0%和62.8%（P=0.934）。3组中分别有39、38和40名患者报告了OS结果。10年的OS率分别为66.2%、73.2%和73.0%（P = 0.919）。
结论：经过长期随访，mFOLFOX6联合或不联合放疗的长期生存结果无显著差异，与氟尿嘧啶联合放疗相比，mFOLFOX6联合放疗未显著改善长期生存。
3506：NeoRAS野生型转移性结直肠癌在SCRUM-Japan GOZILA 研究
First Author：Hiroki Osumi；译者：李辰辰
背景：NeoRAS是指RAS突变型（MT）转移性结直肠癌（mCRC）在接受治疗后转变为野生型（WT）的现象。NeoRAS WT这部分人群在RAS MT型mCRC中疗效不佳，可能成为EGFR抑制剂的新标志。目前，使用血浆游离DNA（cfDNA）二代测序的方法并不能阐明NeoRAS WT mCRC的发生率和临床病理学特征。
方法：作为大规模全国性筛查平台（SCRUM-Japan GOZILA）的一部分，478位初诊时组织分析（MEBGEN RASKET-B）为RAS MT型mCRC的接受过系统治疗的患者，在接受后续治疗前进行了cfDNA检测（Guardant 360）。基于cfDNA结果，我们评估了NeoRAS WT 和RAS MT患者的临床病理特征。NeoRAS WT定义为在血浆中没有RAS MT（KRAS或NRAS）被检测到，并在全队列（队列A）和至少在血浆中检测到一种体细胞突变的队列（队列B）中都进行了检测，以排除肿瘤DNA脱落不足的患者。
结果：获取血液样本时的中位年龄是62.0岁，男性257人（占比51.9%）。右半肿瘤和多器官转移分别为160人（32.3%）和319人（64.4%）。肺是最常见的转移部位（60.2%），接下来是肝（57.4%），淋巴结（28.9%）和腹膜（28.5%）。
结论：肝和淋巴结的转移，以及KRAS外显子2以外的RAS MT，是NeoRAS WT mCRC的进展相关因素。EGFR抑制剂可能是有效的治疗方式。NeoRAS WT的发生率在队列A中是19.0%（91/478），在队列B中是9.8%（41/429）。在原发KRAS外显子2突变的肿瘤中，NeoRAS WT的发生频率较其他RAS突变肿瘤低（队列A中18.1% vs 25.4%，P = 0.21；队列B中9.0% vs 15.4%, P = 0.14）。NeoRAS WT的发生率在以下几组病人中有显著差别：单器官转移对比多器官转移（队列A中P<0.001，队列B中P = 0.004）、有无肝转移（队列A、B中均为P<0.001）、有无淋巴结转移（队列A中P=0.006）、有无腹膜转移（队列A中P=0.002）、有无骨转移（队列A中P=0.029）、检测后立即进行第2至4线治疗对比更后线治疗（队列A中P=0.007）、检测后立即使用瑞戈非尼治疗（队列A中P=0.027）、有无使用过VEGF抑制剂（队列A中P=0.003，队列B中P=0.035）。通过Logistics多因素回归分析中发现，没有肝转移（队列A中比值比[OR] 5.83，P<0.001；队列B中OR 2.84，P=0.005）、没有淋巴结转移（队列A中OR 2.18，P=0.034）、以及组织RAS MT而非KRAS外显子2突变（队列B中OR 2.35，P=0.049）与NeoRAS WT的出现显著相关。在6个使用了EGFR抑制剂的NeoRAS WT患者中，一个人达到部分缓解，一个人达到疾病稳定至少6个月。
3507：III期FIRE-4研究（AIO KRK-0114）：基线液体活检结果对组织RAS-WT mCRC患者FOLFIRI/西妥昔单抗一线治疗疗效的影响
First Author: Sebastian Stintzing；译者：张燕
背景：FIRE-4（AIO KRK-0114）在RAS野生型（wt）mCRC患者中进行，这项随机研究测试了一线治疗期间早期切换维持（第1部分）和后期一线治疗中再次挑战西妥昔单抗（第2部分）的疗效。在第1部分中，A组患者继续FOLFIRI/Cet，直到进展或出现无法忍受的毒性。在B组中，患者接受FOLFIRI/Cet治疗8-12个周期，之后应用5-FU/FA加贝伐单抗（5-FU/Bev）的维持治疗。第一个随机分组评估了从西妥昔单抗到贝伐单抗的早期转换是否可以延长PFS的问题。在不同方案中，采用连续基线液体活检来分析RAS和BRAF突变。
方法：在这项随机、对照、开放标签的III期研究中，患者按照标准给药方案接受FOLFIRI（伊立替康加5-FU/FA）加西妥昔单抗治疗。在A组中，FOLFIRI加西妥昔单抗持续治疗，直到病情进展或出现无法忍受的毒性。在B组中，患者接受了8个周期的FOLFIRI加西妥昔单抗（在肿瘤治疗有效的情况下）或12个周期（在疾病稳定的情况下），然后用5-FU/FA加贝伐单抗（5mg/kg）维持治疗，直到疾病进展或出现无法忍受的毒性。第二次随机化（第2部分）后的总生存率作为主要终点进行评估。液体活检采用RAS BEAMing和BRAF ddPCR技术进行分析。
结果：从2015年8月到2021年1月，673名患者被随机分组，540名患者的液体活检在基线时可进行评估。其中70个（13%）是RAS突变体，38个（7%）是BRAFV600E突变体。与RASwt患者相比，可检测到RASmut的患者的PFS和OS显著缩短（PFS：9.0个月vs.11.5个月，p，0.001；OS：22.1个月vs.33.6个月，p，0.001）。然而，对于RASwt的患者，在PFS和OS方面观察不到两组的差异。相比于切换维持组，RASmut患者（n=70）在标准FOLFIRI西妥昔单抗组中的生存期明显缩短（PFS：6.4个月vs.10.1个月，p=0.54；OS：24.9个月vs.16.3个月，p=0.010）。液体活检中BRAF突变患者的中位生存时间与预期一致（PFS=5.5个月；OS=12.0个月），在标准组中，持续给药西妥昔单抗，RASwt到RASmut的转换率在进展时明显高于切换维持组。
结论：基于组织分析，液体活检在13%的RASwt患者中检测到RAS突变。这些患者表现出RAS突变患者预期的结局特征(中位PFS 9个月，中位OS为22个月)。因此，该研究显示了液体活检在验证RAS突变状态中的临床意义。
3508：帕尼单抗在左半、MSS/MSI-L和RAS/BRAF野生型患者中的疗效：III期PARADIGM试验的生物标志物研究
First Author: Kentaro Yamazaki；译者：谢晓煜
背景：PARADIGM试验(NCT02394795)显示，在RAS野生型(WT)、左半转移性结直肠癌(mCRC)患者中，一线使用mFOLFOX6+帕尼单抗(PAN)对比mFOLFOX6+贝伐珠单抗(BEV)治疗的中位总生存期(OS)明显延长（37.9个月对比34.3个月；HR 0.82；P= 0.031）。而在右半转移性结直肠癌患者中，两种治疗方案的OS相似（HR 1.09；Yoshino T等，ASCO 2022 LBA1）。基于目前有关临床相关生物标志物的指南建议，我们在PARADIGM试验中报道了左半mCRC患者[MSS/MSI-L和RAS(KRAS/NRAS)/BRAF(V600E)野生型]的临床结果。
方法：对参与生物标志物研究(NCT02394834)的患者收集了基线血浆循环肿瘤DNA(ctDNA, ctDNA: >10 ng/mL and >10 nM DNA)，并使用定制的检测进行评估（PlasmaSELECT-R 91, PGDx）。根据RAS、BRAF(V600E)、MSI状态以及原发肿瘤位置分层，评估对比PAN+mFOLFOX6与BEV+mFOLFOX6两种治疗方案的疗效[包括总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、缓解率(RR)和手术切除率(R0)]。
结果：在全分析集的802例患者中，有733例(91%)患者有治疗前样本可进行循环肿瘤DNA分析。其中，53例患者(7.2%)具有RAS突变，78例患者(10.6%)具有BRAF(V600E)突变，而20例患者(2.7%)具有高度微卫星不稳定性状态(MSI-H)。在MSS/MSI-L和RAS/BRAF野生型左半结直肠癌患者中，使用PAN比BEV的OS更长[分别为40.6个月(95% CI，36.3-44.4)对比34.8个月(95% CI，31.3-41.2); HR 0.79(95% CI, 0.64-0.971)]。尽管PFS在PAN组[13.6个月(95% CI, 12.6-15.3)]和BEV组[12.6个月(95% CI, 11.3-14.1)]之间相当，但PAN组的RR和R0切除率较高[RR 83.2%(95% CI, 78.0-87.6); R0 18.8%(95% CI, 14.2-24.1)]，BEV组RR 66.4%(95% CI, 60.0-72.3); R0 10.0% (95% CI, 6.5-14.5）。无论肿瘤位置如何，具有MSI-H或RAS/BRAF突变的患者，PAN组的OS要么相似，要么较差（见表格）。
结论：这些结果支持在MSS/MSI-L和RAS/BRAF野生型左半患者中，将PAN+mFOLFOX6作为一线治疗。
3509：年轻结直肠癌患者的转录代谢谱分析
First Author: Deepak Vadehra；译者：蔡润楷
背景：小于50岁的结直肠癌患者通常呈现更晚期疾病特征，导致治疗反应和临床预后差。因此，尚未阐明的年轻 (<50岁) 和年长 (>50岁) 之间转录谱差异需要探索了解。
方法：采用和分析TCGA（n = 397；>50 = 349；<50 = 48）和肿瘤学研究信息交换网络 (ORIEN) CRC 数据集 (n = 460; >50 = 364 ;<50 = 96) 。患者被分为较年轻和较年长的人群。附表提供了患者的基线特征。随后，从差异基因表达 (DESeq2)、基因集富集 (GSEA)、免疫反卷积 (TIMER2.0) 和代谢途径 (MetaPhOR)方面分析两者间的转录谱。然后绘制通路以评估转录失调和预测的代谢通量模式。
结果：老年组和年轻组比较揭示了大量显着差异表达的转录本 (n = 2629)，代谢途径（氨基酸和脂质）、癌基因（MYC 靶标和 NRAS 靶标）和细胞过程的富集在年轻组。我们发现甲基化和组蛋白修饰、免疫反应和其他代谢途径（如雄激素）富集于老年组。代谢途径分析揭示了类固醇激素代谢和犬尿氨酸代谢的一致改变，并且在 50 岁以上的老年组中大部分上调。此外，与 CTLA4 和 PDL1 治疗反应相关的通路在 50 岁以上的人群中显著上调。这种转录特征可能与针对不同临床结果的预处置和针对这些途径的药物的治疗反应有关。
结论：总的来说，这项研究揭示了年轻和年老的 CRC 人群在转录代谢特征和其他疾病驱动因素以及免疫特征方面的差异。这种生物学应该在未来进行探索，作为治疗年轻 CRC 人群的新途径。
3511：早发型结直肠癌与晚发型结直肠癌基因组改变的评估
First Author: Eric Michael Lander；译者：莫钦丽
背景：早发型结肠直肠癌（EOCRC）发病率逐年上升的原因尚不清楚，EOCRC定义为＜50岁患者的CRC。在这项研究中，我们评估了EOCRC患者与平均发病年龄CRC患者（AOCRC，年龄＞60）的肿瘤基因组差异。
方法:该队列纳入13262名诊断为Ⅰ-Ⅲ期结肠癌或直肠癌的患者，将整个外显子组测序作为ctDNA检测的一部分（Signatera，定制mPCR NGS检测）。肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）状态来源于肿瘤全外显子组测序分析。比较EOCRC和AOCRC组之间已知致癌途径中体细胞变异和突变的发生率，并根据TMB和MSI状态进行分层。使用Fisher精确检验来检验各组之间的显著性，并使用FDR方法调整p值以进行多重检验校正。
结果：共包括3093名EOCRC患者（70.8%为结肠癌，27.4%为直肠癌，1.9%原发部位未知）和10169名AOCRC患者（79.9%为结肠癌，18.3%为直肠癌，1.7%原发部位未知），其中AJCC分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别占9.0%、37.3%、53.7%。与平均发病年龄组患者相比，早发患者的Ⅱ期CRC病例较少（30.7%对39.3%，p＜0.01），Ⅲ期CRC病例较多（60.9%对51.6%，p＜0.01）。与AOCRC患者相比，EOCRC患者的MSI-H发病率较低（10%对17%，p＜0.01），或肿瘤突变负荷较高（15%对19%，p＜0.01.）。无论TMB和MSI状态如何，BRAF V600E突变和截短的RNF43突变在EOCRC中的发病率均较低（3%对15%和2%对9%，p＜0.01%）。RTK-RAS通路的分子改变在EOCRC队列中不太普遍（p＜0.01），而TP53通路的改变在EORC队列中更为常见（p＜0.01）。在TMB低/MSS亚组中，TP53突变在EOCRC中更为普遍（8%对5%，p＜0.01）。在TMB-H/MSI-H亚组中，BRAF V600E（4%对60%）、RNF43 G659V（16%对45%）和WNT1 G619A（6%对20%）突变在EOCRC中不太普遍（所有突变亚组均p＜0.01）；然而，EOCRC患者有更多的PIK3CA H1047R（22%对9%）、APC R1468*（11%对3%）和KRAS A146T（7%对2%）变异体（所有突变亚组均p＜0.01）。在TMB-H/MSS亚组中，EOCRC患者更有可能在PI3K通路中发生驱动突变（74%对56%，p＜0.01）。POLE P286R突变在患有EOCRC的TMB-H/MSS患者中更常见（38%对13%，p＜0.01%），而ACVR2A K437R不太常见（11%对30%，p，0.01.）。体细胞变异和突变致癌途径的患病率没有因肿瘤分期而显著变化。
结论：AOCRC患者在CRC致癌的已知的通路中携带更多的体细胞变异和突变。EOCRC病例中的肿瘤具有独特的基因组改变，这些改变在TMB和微卫星亚组中各不相同。BRAF V600E和RNF43截短突变在AOCRC中更常见。
3513：索托拉西布（Soto）联合帕尼单抗（Pmab）和FOLFIRI方案在经治KRAS G12C转移性结直肠癌（mCRC）的安全性和疗效的1b期研究：CodeBreaK 101
First Author: David S. Hong；译者：李珊珊
背景：KRAS G12C抑制剂Soto单药治疗化疗耐药的KRAS G12C突变mCRC患者有9.7%的客观应答率(ORR)。当与抗EGFR单抗Pmab联合时，ORR增加到30%，支持双药联合方案可以减轻Soto相关的Ras-MAPK途径反馈激活和减少激活型EGFR累积的模型。我们设想Soto联合Pmab和FOLFIRI将进一步提高Soto的疗效，同时保持可控的安全性。再次我们报告了KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗和化疗在经治mCRC患者中的第一个结果。
方法：研究主要纳入CodeBreaK 101子方案H(NCT04185883)的剂量探索和扩展队列，患者接受Soto(每日960 mg PO)+Pmab(6 mg/kg iv，q2w)和标准剂量FOLFIRI(iv，q2w)。主要的入组标准是KRAS G12C突变的mCRC和此前针对mCRC接受过至少1线的治疗。剂量扩展队列的患者此前均未接受过KRAS G12C抑制剂治疗。主要研究终点是安全性。次要研究终点包括疗效和药代动力学(PK)。
结果：截至2022年11月30日，33例患者(中位年龄：53岁，女性48%)接受治疗(剂量探索队列6例，剂量扩展队列27例)。中位前线系统治疗的中位数为2(范围：1-6)，其中33%患者接受过1线治疗，67%的患者接受过≥2线治疗；97%的患者既往接受过氟嘧啶治疗，73%的患者接受过伊立替康治疗。在剂量探索队列中有两例患者入组前接受过Soto治疗。剂量探索队列的第一级剂量级中6例患者在剂量限制性毒性（DLT）评估中(前28天)均无剂量限制性毒性(DLTs)，Soto(每日960 mg PO)+Pmab(6 mg/kg，iv，q2w)和FOLFIRI(iv，q2w)是II期研究的推荐剂量。32例(97.0%)患者发生了任何级别的治疗相关不良事件(TRAE)；1例患者因丙氨酸氨基转移酶(ALT)3级升高而终止了方案。15例(45.5%)患者出现≥3级TRAE(最常见的是皮肤疾患；n=5)。没有致命的TRAE。安全性与Soto、Pmab和FOLFIRI的已知安全性情况一致。没有观察到Soto和伊立替康之间有临床意义的PK相互作用。在31例可进行疗效评价的患者中，确认的ORR(全部为部分缓解)为58.1%(95%CI：39.1，75.5)。既往接受过Soto治疗的2例患者，1例达到部分缓解，1例病情稳定。疾病控制率为93.5%(95%CI：78.6，99.2)。中位随访时间分别为5.7个月和7.4个月，无进展和总体生存数据尚不成熟。全部的入组数据后续会提供。
结论：作为这一新型联合治疗的第一个数据集，Soto联合Pmab和FOLFIRI在经治疗KRAS G12C突变的mCRC中显示出良好的安全性和有效性，确认的ORR为58.1%。不良事件是可控的，与所用药物的预期安全情况一致，并且没有发现有临床意义的Soto和伊立替康之间的PK相互作用。
3516：结直肠癌肝转移切除术后患者行辅助全身化疗联合或不联合肝动脉氟尿苷灌注(HARVEST):一项前瞻性随机对照试验
First Author: 李宇红；译者：谢蓉
背景：多项回顾性研究表明，全身辅助化疗和肝动脉灌注(HAI)相结合可以使结直肠癌肝转移(CRLM)切除术后的患者受益。这项前瞻性临床研究旨在确定在辅助全身化疗的基础上联合HAI是否可以降低CRLM切除术后的复发风险。
方法：HARVEST研究是一项由研究者发起的前瞻性随机对照试验，旨在研究结直肠癌肝转移切除术后患者静脉辅助化疗时，使用或不使用肝动脉灌注（HAI）氟尿苷(FUDR)的有效性和安全性。全身化疗联合肝动脉灌注治疗组(HAI组)接受全身FOLFOX (q2w)加HAI (FUDR，d1-14，q4w)治疗6个月，而不联合使用肝动脉灌注治疗的全身化疗组(非HAI组)仅接受静脉FOLFOX治疗。主要研究终点是改良意向性治疗(mITT)人群中的无复发生存率（PFS）。研究中还收集了不同时间点的血样，并检测了循环肿瘤DNA (ctDNA)中的NPY和SEPT9甲基化。
结果：由于FUDR在中国停产，研究提前终止。92名患者被随机分组，77名患者（38名在HAI组，39名在非HAI组）最终纳入mITT分析。经过35.8个月的中位随访，HAI组和非HAI组分别有22例(57.9%)和25例(64.1%)复发。HAI组的中位PFS为20.0个月，非HAI组的PFS为11.7个月(P = 0.14, 风险比[HR] = 0.65, 95% CI, 0.37至1.16)。两组总生存率OS没有显著差异(P = 0.461)。我们的亚组分析显示，肝多发转移(P＜0.01)和RAS/BRAF突变(P＜0.01)的患者可以从辅助性HAI治疗中获益。根据ctDNA状态，术后ctDNA甲基化阳性的患者可以从辅助性HAI治疗中获益(P＜0.01)，而术后ctDNA甲基化阴性的患者(P = 0.95)则没有受益。两组之间化疗相关的不良事件具有可比性。
结论：在辅助化疗中联合使用HAI并不能显著减少CRLM切除术后的复发风险。但是肝多发转移、RAS/BRAF突变和术后ctDNA阳性的患者可能从辅助性HAI治疗中获益。
3526：FOLFOX，FOFIRI和FOLFOXIRI方案对于MSS型结直肠癌患者CD8+T细胞和PD-L1表达水平的影响
First Author: Lindsey Carlsen；译者：吴攸
背景：结直肠癌（CRC）是一种异质性疾病，其主要化疗方案包括FOLFOX, FOLFIRI和FOLFOXIRI。大约85%的CRC患者属于微卫星稳定型（MSS）肿瘤，对免疫检查点抑制剂（ICB）不敏感。一些研究表明，化疗可以调节MSS型CRC患者的免疫微环境（TME），表现出CD8+T细胞的浸润增多，但这些患者使用ICB治疗仍然无效。我们评估了MSS型CRC患者的免疫为环境，以研究化疗对免疫指标的影响。
方法：对16827例CRC患者进行DNA（592基因或全外显子）或RNA（全转录组）测序，由Caris Life Sciences公司提供技术支持。肿瘤免疫微环境内的免疫细胞组分是通过RNA反褶积（quanTIseq；Finotello，2019；n=11109）估计的。通过免疫组化（SP142；≥2+/5%）评估PD-L1的表达。分析了在肿瘤标本采集前1年内接受FOLFOX（n=425）、FOLFIRI（n=88）或FOLFOXIRI（n=19）治疗或标本采集前4000天内未接受治疗（n=6608）的患者。使用卡方检验、Fisher精确检验和Mann-Whitney U检验来确定统计学显著性。
结果：经FOLFOX治疗的CRC患者（n=213）具有比未治疗的患者（n=3449，FC=1.9，p，0.01）更高的CD8+T细胞分数，但在FOLFIRI治疗组（n=37，FC=1.1，p=0.13）和FOLFXIRI治疗组（n=9，FC=2.2，p=0.49）没有观察到差异。FOLFOX治疗组中，CD8+T细胞的水平高（n=82）与低（n=161）（HR=1.3，p=0.12），PD-L1表达阳性（n=13）与阴性（n=338）（HR=1.6，p=0.14）CRC患者的生存没有差异。未经治疗的KRAS野生型（WT，n=1714）与KRAS突变型（mut，n=1718）CRC患者的CD8+T细胞组分相似(FC = 1.3, p <0.01)。与未经治疗的KRAS突变型CRC相比，FOLFOX治疗的KRAS-突变型患者具有更高的CD8+T细胞分数（未处理n=1718，处理n=96，FC=2.3，p<0.01）和更高的CD69表达（未处理n=1724，处理n=97，FC=1.7，p<.01）。KRAS野生型患者的CD8+T细胞的水平更低，中较低（FOLFOX治疗n=114，未处理n=1714，FC=1.6，p<0.01），但经FOLFOX治疗的野生型（n=210）与KRAS突变型（n=210）患者生存没有差异(HR = 1.0, p = 0.82)。CD8+T分数在未经治疗的右半（n=803）和左半（n = 927）CRC中相似（FC = 1.3, p<0.01），但PD-L1的表达在右半CRC中显著更高(n = 1340 L, 1124 R, FC = 2.2, p<0.01)。在未经治疗患者中，野生型（n=3144）和BRAF突变型（n=248）CRC的CD8+T分数相似（FC= 0.8, p<0.01)，但BRAF突变型患者的PD-L1表达更高(n = 4622 WT, 340 mut, FC = 4.2, p<0.01)。PD-L1的表达在未治疗（n=1124）和FOLFIRI治疗(n = 12, FC = 2.0, p = 0.46) 的右半CRC中相似，但在FOLFIRI治疗（(n = 9）的左半CRC中明显高于未治疗（(n = 1340）患者（FC = 6.0, p = 0.04)。
结论：我们描述了FOLFOX治疗与CD8+T浸润的关联，并且发现PD-L1的表达在右半CRC、BRAF突变型CRC和FOLFIRI治疗的左半CRC中更高。这些发现为未来的治疗策略提供了参考。
3562：瑞戈非尼联合信迪利单抗在非MSI-H转移性结直肠癌（mCRC）挽救性治疗的II期研究
First Author: Rui Liu；译者：欧宇轩
背景：PD-1阻断尤其对于微卫星稳定(MSS)或错配修复功能(MMR)正常的结直肠癌(CRC)患者无效。瑞戈非尼(R)已被证实通过不同的机制调节抗肿瘤免疫，包括减少肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和免疫抑制细胞。与单药治疗相比，瑞戈非尼与抗PD-1/PD-L1抗体之间的协同作用已在临床前模型和几项临床研究中得到证明。本研究的目的是评估瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂的活性。
方法：这是一项单臂、开放标签的II期试验，评估瑞戈非尼(80mg qd，3周/4周)+信迪利单抗（S）(200mg，每3周一次)联合用于非MSI-H的mCRC患者(pts)的疗效和安全性。主要研究终点是总生存(OS)。次要终点包括无进展生存(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。
结果：截至2023年2月1日，共有103名mCRC患者入组并接受R+S治疗，中位年龄57岁(28-75岁)。男性占59.2%，ECOG PS评分0/1/2分分别占20.4%/66.0%/13.6%，左半结肠/右半结肠/直肠分别占39.8%/15.5%/44.7%，RAS突变占42.7%。ORR为21.4%，DCR为63.1%，完全缓解(cCR)1例(1.0%)，部分缓解(PR)21例(20.4%)，肿瘤稳定(SD)43例(41.7%)。中位随访期为19.9个月(0.1-41.4个月)，中位PFS为4.0个月(95%可信区间3.1-4.4个月)，中位OS为13.0个月(95%可信区间12.0-16.5个月)。获得客观缓解的患者的PFS(20.8个月对比3.2个月，p<0.001)和OS(未达到对比12.0个月，p<0.001)显著长于无客观缓解的患者。无论KRAS突变状态、原发灶部位或肝转移，中位PFS都是相似的。多因素分析显示，男性、ECOG PS 2分、转移灶数目≧2和RAS突变与更差的OS显著相关。最常见的3/4级不良事件为手足综合征(1.9%)、口腔炎(1.9%)、皮疹(1.0%)、高血压(1.0%)、过敏反应(1.0%)、乏力(1.0%)和发热(1.0%)。8例(7.8%)患者至少有1次剂量调整或治疗中断。没有死亡与治疗相关。
结论：在这项研究中，瑞戈非尼+信迪利单抗联合在非MSI-H转移性结直肠癌的挽救性治疗中取得了良好的临床获益，且安全性可控。女性、ECOG PS 0/1、寡转移、RAS野生型mCRC与更好的OS相关。
3596：VIC方案（维莫非尼/伊立替康/西妥昔单抗）对比贝伐单抗联合化疗作为BRAF V600E突变晚期结直肠癌患者一线治疗
First Author: Yijiao Chen；译者：韩博涵
背景：对未经治疗且携带有BRAF V600E突变的不可切除局部晚期或转移性结直肠癌患者安全有效治疗的需求仍未得到满足。本研究的目的是对比VIC (维莫非尼/伊立替康/西妥昔单抗)方案与贝伐单抗联合化疗作为亚洲患者一线治疗方案的疗效和安全性。
方法：在单中心前瞻性队列研究中，78名未经治疗、携带有BRAF V600E突变、局部晚期或转移性结直肠癌患者入组。给予VIC方案、每两周给予贝伐单抗联合双药或三药化疗方案。我们评估客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和转化切除率。在无进展生存期(PFS)和总生存期（OS）中采用Kaplan-Meier法。
结果：在可评估人群中，32例患者接受VIC方案，35例患者接受贝伐单抗联合化疗。VIC组的ORR和DCR显著高于贝伐单抗治疗组(ORR: 68.8% vs 40.0%， P = 0.018;DCR: 100.0% vs 80.0%， P = 0.023)。VIC方案明显优于贝伐单抗联合化疗组PFS(中位，11.9个月vs 7.9个月;风险比[HR] = 0.48, 95% CI, 0.27-0.87;P = 0.012)和OS(中位，24.5 vs 14.4个月;HR = 0.36, 95% CI, 0.16-0.78;P = 0.007)。在VIC组中，肝转移灶的转化切除率为42.1%(19例患者中有8例切除)，局部晚期结直肠癌的转化切除率为66.7%(9例初始不可切的局晚期结直肠癌中有6例可切)。VIC方案和贝伐单抗联合化疗的3 - 4级治疗相关不良事件发生率分别为32.4%和31.1%。
结论：在BRAF V600E突变的亚洲晚期结直肠癌患者中，VIC方案在一线治疗中在肿瘤反应和生存获益方面优于贝伐单抗联合化疗，具有可耐受性和可控毒性。
4000：ATTRACTION-5: 纳武利尤单抗联合化疗作为III期胃癌及胃食管结合部癌术后辅助治疗的3期研究
First Author: Masanori Terashima；译者：翟晓慧
背景：在晚期不可切除的胃及食管胃结合部（G/GEJ）癌的治疗中，纳武利尤单抗联合化疗（N+C）作为一线治疗以及纳武利尤单抗作为三线治疗都显示出了生存的获益。在亚洲，D2根治术后的辅助化疗是III期G/GEJ癌的标准治疗。但是，对于III期G/GEJ癌，术后辅助化疗的疗效有限。ATTRACTION-5是第一个评估免疫检查点抑制剂联合化疗作为III期G/GEJ癌术后辅助治疗的3期研究。现在公布前期的N+C术后辅助治疗的结果。
方法：ATTRACTION-5是在日本、韩国、台湾和中国大陆开展的多中心、双盲、随机的临床研究。入组D2根治术后III期G/GEJ癌的患者，入组患者1：1分为N+C组和安慰剂联合化疗（P+C）组，化疗方案为SOX或者CapeOX（奥沙利铂联合S1或者卡培他滨）方案。主要研究终点是中心评估的无复发生存时间（RFS）。样本量的计算是依据ACTS-GC和CLASSIC两个研究的结果（HR值 0.67，3年RFS 71% vs 60%）。次要研究终点是：研究者评估的RFS，总生存时间（OS），3年RFS和OS率。
结果：2017年2月至2019年8月，755例患者进行了随机，N+C组：377例，P+C组：378例。截至2022年8月，从最后1例患者随机分组算起至少随访36个月。主要研究终点：中心评估的中位RFS未达到(HR, 0.90; 95.72% CI, 0.69–1.18; P=0.4363)，3年的RFS率：N+C组：68.4% (95% CI, 63.0–73.2)，P+C组：65.3% (95% CI, 59.9–70.2)。术后辅助治疗的完成率，N+C组：61.5%，P+C组：71.4%。≧3级TRAEs, 严重的TRAEs,以及致死性的TRAEs发生率分别为， N+C组： 54.4%, 25.3%,和 9.2%,，P+C组：46.8%, 10.7%,和3.5%。
结论：ATTRACTION-5 评估III期G/GEJ癌 D2根治术后，N+C对比P+C辅助治疗，主要研究终点RFS没有达到，研究中的治疗方案是安全的。
4001：PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合SOX或XELOX化疗对比单纯化疗作为局部进展期胃或胃食管结合部癌患者围手术期治疗的一项前瞻性随机开放标签的II期研究
First Author: 袁庶强；译者：余泓恩
背景：PD-1抑制剂和化疗联用被证实对进展期胃或胃食管结合部癌有效，然而在局部进展期的背景下尚未被研究其有效性。在本研究中，我们开展了一项前瞻性随机开放标签的II期研究，以评估在局部进展期胃或胃食管结合部癌患者围手术期化疗增加PD-1抑制剂的有效性。
方法：在本项前瞻性随机开放标签的II期研究中，临床分期为cT3-4aN+M0的可切除胃或胃食管结合部癌患者以1:1的比例被随机分配到2组：单纯化疗组接受3个周期的术前及5个周期的术后SOX/XELOX化疗（每3周为一个周期），PD-1抑制剂联合化疗组则在此基础上联用特瑞普利单抗，随后接受特瑞普利单抗单药治疗6个月。主要研究终点为病理学完全退缩/部分退缩率（TRG 0/1）。次要研究终点为病理完全缓解，R0切除率，无复发生存率，无病生存期，客观有效率，疾病控制率，总生存率及治疗安全性。研究已完成入组，目前分析主要研究终点。在对比两组的病理学退缩差异时采用Mantel-Haenszel法。
结果：2019年10月至2022年6月共入组108例患者（其中联合组54例，单纯化疗组54例）。通过意向治疗人群分析，特瑞普利单抗联合化疗组患者实现更高比例的病理学完全退缩/部分退缩率（44.4% [24/54, 95% CI: 30.9%-58.6%] vs 20.4% [11/54, 95% CI: 10.6%-33.5%]; P=0.009），同时联合组可观察到更高的pCR率（24.1% [13/54, 95% CI:13.5%-37.6%] vs 9.3% [5/54, 95% CI: 3.1%-20.3%]; P=0.039）。术前治疗（3周期）及术后治疗（大于3周期）的完成率分别为96.3%和81.5%，且两组间未见明显差异。降期比例在联合组更高（ypT0-2: 46.3% vs 22.2% [P=0.002]; ypstage 0-1: 38.9% vs 16.7% [P=0.024]）。手术相关致伤率（联合组11.8% vs 单纯化疗组13.5%）、致死率（1.9% vs 0%）以及治疗相关3-4级不良反应（27.8% vs 25.9%）两组未见显著差异。
结论：围手术期PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗展现出显著的病理学退缩率，或可成为局部进展期胃或胃食管结合部癌患者的一个有效选择。
排版编辑：肿瘤资讯-Bree
苏公网安备32059002004080号
