2023年，第59届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国芝加哥当地时间6月2日至6日举行。作为肿瘤界首屈一指的交流盛会，ASCO年会汇聚全球专家学者，重磅前沿进展令人目不暇接。ASCO官网现已公布了本次会议部分的摘要内容，【肿瘤资讯】就SYMPHONY I/II期研究的结果进行报道，该研究旨在探索BLU-945单药治疗和与奥希替尼联合治疗既往接受过治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性。
摘要号：9011
原文标题：BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib (OSI) in previously treatedpatients with advanced EGFR-mutant (EGFRm) NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study.
作者信息：
Yasir Y Elamin, Misako Nagasaka, Elaine Shum, Lyudmila Bazhenova, D. Ross Camidge, Byoung Chul Cho, Enriqueta Felip, Koichi Goto, Chia-Chi Lin, Zofia Piotrowska, David Planchard, Julia K. Rotow, David R. Spigel, Daniel Shao-Weng Tan, Tatsuya Yoshida, Anna Rachel Minchom, Adrianus De Langen, Terufumi Kato, Alena Zalutskaya, Karen L. Reckamp; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of California Irvine School of Medicine, Orange, CA;Perlmutter Cancer Center, New York University Langone Health, New York, NY; University Of California San Diego, Moores Cancer Center, San Diego, CA; University of Colorado Cancer Center, Aurora, CO;Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea, Republic of (South); Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan; National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan; Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA; Gustave Roussy, Department of Medical Oncology, Villejuif, France;Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; National Cancer Centre Singapore, Singapore, Singapore; National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan; The Royal Marsden Hospital, Sutton, United Kingdom; Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands; Kanagawa Cancer Center, Yokohama, Japan; Blueprint Medicines Corporation, Cambridge, MA;Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA
临床试验信息：NCT04862780
背景
尽管一线奥希替尼治疗结局有所改善，但晚期EGFR突变 NSCLC患者不可避免地会发生进展，EGFR L858R亚组的结局更差（中位PFS为14.4个月，外显子19缺失患者为21.4个月）。BLU-945是一种研究性的下一代口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向常见的EGFR激活和T790M和C797X耐药突变，同时对EGFR野生型（WT）具有选择性。在临床前，与奥希替尼单药相比，BLU-945与奥希替尼联合对L858R具有增强的效力和延长的抗肿瘤应答持久性。SYMPHONY（NCT04862780）是一项正在进行的BLU-945单药治疗或与奥希替尼联合治疗的首次人体I/II期研究。
方法
在I期剂量递增试验中，年龄≥18岁、转移性EGFR突变 NSCLC、ECOG PS 0-1、接受≥1种EGFR TKI治疗的受试者接受BLU-945单药治疗，起始剂量为25mg QD。在奥希替尼治疗后进展的患者可以以BLU-945最高安全单剂量的50%开始接受80 mg奥希替尼联合BLU-945治疗。每次剂量递增均遵循贝叶斯最优区间设计。评估安全性，包括剂量限制性毒性（DLT）、PK和循环肿瘤DNA（ctDNA）突变状态。
结果
截至2023年1月6日，108例患者接受BLU-945单药（25-600 mg QD; 100-300mg BID）。 患者既往中位治疗线数为3线，基线时基因组复杂，存在ctDNA可检测的EGFR靶向和/或非靶向耐药改变（46%）。DLT包括丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高、肝细胞溶解、疲乏、恶心、呕吐和低钠血症，发生在400 mg/d剂量下。最大耐受剂量为500 mg/d。最常见的AE为恶心（42%）、头痛（40%）、ALT升高（38%）、AST升高（37%）和呕吐（32%）。在≥400mg/d剂量下，在第15天分别在90%、85%和70%的EGFR T790M、C797S和L858R等位基因中观察到稳健的靶向EGFR活性，其中ctDNA减少。在≥400mg/d时，48%有肿瘤缩小，包括部分缓解（PR）。 25例患者接受BLU-945（200-400 mg QD; 100-200 mg BID）与奥希替尼联合给药。患者既往治疗的中位线数为2线。最常见的合并AE为疲乏（36%）、腹泻（32%）、头痛（32%）和恶心（28%）。其他EGFR WT AE为皮肤干燥（20%）和皮疹（8%）。BLU-945 300 mg QD + 奥希替尼组报告了1例DLT（4级肺炎）。在≥300 mg/d剂量下观察到肿瘤缩小，包括2例奥希替尼进展患者的PR。正在进行剂量递增。
结论
BLU-945单药和BLU-945与奥希替尼联合用药通常耐受良好，并且显示出稳健的靶向EGFR ctDNA减少，在基因组异质性、重度预治疗的患者中肿瘤缩小。BLU-945与奥希替尼联合显示，在BLU-945剂量下的缓解低于单药，与附加效益一致。BLU-945与奥希替尼联合的安全性和靶向活性为进一步开发一线药物提供了理论依据。
Yasir Y Elamin, Misako Nagasaka, Elaine Shum, et al.BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib (OSI) in previously treatedpatients with advanced EGFR-mutant (EGFRm) NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study.2023 ASCO abstract.9011.
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