表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的出现，使得NSCLC治疗迈入精准治疗时代。自2002年第一代EGFR-TKI吉非替尼上市以来，短短二十年时间，靶向药物已更迭至三代。可惜的是，第三代TKI最终仍不可避免地出现耐药问题，如何突破耐药患者的生存瓶颈是临床医生和研究者高度关注、持续探索的热点。BLU-945是新一代EGFR突变特异性口服TKI，可选择性抑制EGFR敏感和耐药突变，对野生型EGFR毒性低。继2022AACR首次公布SYMPHONY临床研究结果之后，今年的ASCO大会再次报告了该研究结果的最新动态[1]，显示了BLU-945良好的抗肿瘤活性以及与奥希替尼联合用药的潜能。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院汪斌超教授就相关研究结果进行深度点评。
广东省人民医院&广东省肺癌研究所 肿瘤治疗科主任
广东省转化医学肿瘤学分会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会
中国协和医科大学内科呼吸病专业博士学位。从事肺癌单病种的综合诊疗，主持肺研所有创诊疗。发表文章20余篇，各项研究基金4项。
BLU-945简介
BLU-945是新一代EGFR突变特异性口服TKI，对EGFR敏感突变（L858R, 19外显子缺失）和耐药突变(T790M，C797X)具有纳摩尔级的抑制作用，其选择性良好，对野生型EGFR作用弱，因而具有良好的合并用药潜能而不易造成野生型EGFR相关毒性。
研究简介
SYMPHONY(NCT04862780)研究是一项针对既往接受TKI治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估BLU-945单药以及BLU-945联合奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效动力学(PD)和初步抗肿瘤活性。该研究的Ⅰ期剂量爬坡队列(Part 1A)采用BOIN剂量递增设计探索给药方案，起始剂量为25mg QD，治疗周期为4个周期（28天为一周期）。队列1B采用BLU-945联合奥希替尼(80mg)的治疗方案，BLU-945的起始剂量为200mg QD，该队列要求患者最后一线治疗采用奥希替尼后进展，入组后无洗脱期。
主要的入组标准为：
■ EGFR突变的成人转移性NSCLC患者
■ 无其他已知驱动基因突变
■ ECOG状态评分0-1
■ 至少接受过≥1线对T790M有活性的EGFR TKI治疗，最后一线治疗采用奥希替尼且确认进展（仅针对Part1B）
Ⅰ期研究主要终点为BLU-945治疗的最大耐受剂量(MTD)、Ⅱ期临床研究推荐剂量(RP2D)、安全性和耐受性。与此同时，该研究也在进行BLU-945联合用药的剂量爬坡实验。
研究结果
该研究单药队列及联合治疗队列分别纳入了112例和55例患者，基线资料如表所示。phase1剂量爬坡试验纳入的受试者属于既往重度经治患者。
-BLU-945单药-
BLU-945单药治疗耐受性良好
a. 有2例（1.8%）患者出现经研究者判断可能与BLU-945相关的5级AE，包括1例300mg BID剂量下的肺炎和1例可疑脑转移患者在100mg BID剂量下的颅内出血
■ 大部分的TRAEs属于低级别（CTCAE 1-2级）
■ 12例患者出现了剂量限制性毒性(DLTs)，每日总剂量范围在400-600mg之间，其中最常见的DLTs为3级的ALT和AST增高
■ 与野生型EGFR相关的不良事件并不常见，发生率小于10%
BLU-945 单药治疗导致 EGFR T790M 和 EGFR C797X ctDNA 剂量依赖性减少和清除
BLU-945单药治疗抗肿瘤活性
■ 重度经治患者往往表现出疾病异质性
■ 在BLU-945高剂量单药治疗下观察到了肿瘤退缩和治疗反应
■ 但治疗获益的持续性有限，这可能与后线重度经治患者疾病异质性以及脱靶所致耐药有关
-联合治疗-
BLU-945+奥希替尼耐受性良好，对EGFR野生型毒性低
■ BLU-945与奥希替尼联合用药时的PK数据与BLU-945单独给药及奥希替尼已发表数据相当[2,3]
■ 与野生型EGFR相关的不良事件并不常见，且主要为1级。
■ 有3例患者出现了DLTs，每日总剂量范围在200-400mg之间，具体为：
1) 100mg BID BLU-945+80mg奥希替尼，3级急性呼吸衰竭；
2) 300mg QD BLU-945+80mg奥希替尼，4级肺炎；
3) 400mg QD BLU-945+80mg奥希替尼，3级痤疮样皮疹
■ 2例（3.6%）患者因TRAE导致治疗中断
■ 无治疗相关的死亡
■ 剂量爬坡实验仍在进行中，有待RP2D、MTD的进一步确定
BLU-945+奥希替尼导致 EGFR T790M 和 EGFR C797S ctDNA 剂量依赖性减少和清除
■ 在第一周期第15天观察到了EGFR T790M和C797S ctDNA等位基因突变丰度的降低
BLU-945+奥希替尼抗肿瘤活性
■ 在目前的剂量爬坡研究中观察到了肿瘤退缩，包括4例PRs，均为最后一线治疗接受奥希替尼后进展的患者
研究结论
■ 在重度经治EGFR突变NSCLC患者中，BLU-945单药治疗耐受性和抗肿瘤活性良好，但基因突变情况的异质性使其应答难以持续
■ BLU-945+奥希替尼联合治疗的初步数据证明该联合治疗对奥希替尼耐药患者的临床活性良好，且耐受性良好，EGFR野生型毒性少见
■ 单药治疗队列及联合治疗队列均观察到了耐药突变ctDNA等位基因突变丰度降低和肿瘤退缩相一致
■ I期数据支持BLU-945+奥希替尼联合治疗是差异化的、新兴的针对EGFR突变NSCLC的双口服联合治疗，为未来的临床探索提供了数据支撑
■ BLU-945联合奥希替尼的RP2D、MTD以及剂量爬坡实验及仍在进一步探索中
EGFR突变NSCLC存在耐药机制复杂、联合治疗毒性大等治疗难题
在EGFR突变NSCLC治疗领域，以奥希替尼为代表的三代EGFR TKIs最终均不可避免地出现EGFR通路或旁通路相关的耐药，可能出现的耐药机制包括MET扩增、EGFR获得性突变、PIK3CA、HER2扩增/突变、BRAF V600E、KRAS及细胞周期基因改变等[4]。由于耐药机制复杂，肿瘤基因型异质性高，单药治疗的疗效受限，亟需探索新型的联合治疗模式。然而，联合治疗可能面临更多的安全性挑战，如何在毒性可控的前提下进一步提高疗效是EGFR突变NSCLC领域亟需回答的关键问题。
BLU-945与奥希替尼的联合模式在EGFR领域前景可期
BLU-945是Blueprint公司研发的一种强效、选择性第四代口服EGFR-TKI，临床前数据显示纳摩尔级的BLU-945能对EGFR敏感突变（L858R, 19外显子缺失）和耐药突变(T790M，C797X)具有良好的抑制作用，其选择性良好，对野生型EGFR的窗口大，因而具有良好的联合用药潜能而不易造成野生型EGFR相关毒性。SYMPHONY phase1研究中队列1A结果验证了BLU-945单药的抗肿瘤活性，在高剂量单药治疗下观察到了肿瘤退缩和治疗反应，但获益的持续性有限，这可能与后线重度经治患者肿瘤异质性高有关。因此，异质性相对低的前线患者是否有望从BLU-945治疗中获益，联合标准一线治疗药物奥希替尼的安全性和有效性如何，值得探索。
SYMPHONY队列1B研究结果提示，BLU-945联合奥希替尼在奥希替尼耐药患者中显示了良好的抗肿瘤活性，4例患者获得了PR，且联合用药14天后观察到的EGFR T790M和C797S ctDNA等位基因突变丰度的降低和清除与患者的肿瘤退缩相一致。安全性方面，该联合治疗的安全性良好，与野生型EGFR相关的不良事件并不常见，且主要为1级。前述结果初步回答了BLU-945联合奥希替尼在重度经治（既往治疗线数中位值3.5）患者中的有效性和安全性，目前剂量爬坡实验仍在进行中，仍待进一步确认联合用药的RP2D和MTD，以及未来在一线治疗中尝试和探索。
在EGFR靶向精准治疗时代，TKI与TKI联合的模式既往也进行了诸多探索和尝试，例如2020年ASCO报道的一项吉非替尼联合奥希替尼治疗IV期EGFR突变NSCLC初治患者的I/II期研究[5]，结果提示最大耐受剂量为奥希替尼80mg +吉非替尼250mg双药口服，有18.5%（5/27）的受试者未能完成方案规定的6个周期及以上的联合治疗，其中有4例由于不可耐受的毒性而未能完成方案规定的联合治疗。由此可见毒性问题是TKI-TKI联合模式探索过程中的重要限制因素之一。由于BLU-945的特异性良好，对野生型EGFR毒性低，且在联合奥希替尼的临床研究中显示出了良好的抗肿瘤活性，其未来在一线治疗领域继续进行这种双口服TKI联合模式的探索和尝试是值得期待的。
此外，EGFR L858R突变患者预后相对较差，奥希替尼一线治疗EGFR外显子19缺失(ex19del)患者的中位PFS为21.4个月，而在EGFR L858R突变亚组中，中位PFS仅为14.4个月，可见单药的疗效存在较大提升空间，亟需新的治疗手段[6]。奥希替尼与BLU-945的联合治疗能否进一步提高其在L858R突变亚型中的疗效也将是未来值得探讨的问题之一。2022年ENA大会公布的临床前研究结果显示[7]，在EGFR L858R突变初治患者源异种移植肿瘤模型中，BLU-945联合奥希替尼能够延长动物的生存期，中位PFS为163天，而奥希替尼单药组动物模型的中位PFS仅为125天。在肿瘤消退方面，联合用药对EGFR L858R模型的缩瘤效果也优于奥希替尼单药组。而在此次SYMPHONY临床研究中，BLU-945联合奥希替尼在L858R突变患者中也显示了一定的抗肿瘤活性，期待未来有更多的数据以进一步验证。
ctDNA监测助力靶向治疗精准之路
EGFR-TKIs的耐药机制复杂，相应的精准靶向治疗离不开耐药位点的检测与诊断，但晚期重度经治患者往往难以取得足量的组织标本，肿瘤循环DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)是由肿瘤细胞脱落或者凋亡后释放进入循环系统中的DNA片段，可提供患者体内肿瘤的全景数据。美国NCCN指南[8]指出的ctDNA使用场景主要包括患者经医学评估不适合侵入性活检，或初始诊断时由于组织标本量不足或检测方法不可及而无法检测所有推荐的分子标志物时，可以考虑ctDNA检测以补充。我国CSCO指南[9]的建议与之类似，推荐当肿瘤标本无法获取或量少无法检测时，可采用外周血循环肿瘤DNA(ctDNA)行EGFR突变检测，一/二代EGFR-TKIs耐药患者需行EGFR T790M检测而不能获取肿瘤标本时，可行ctDNA检测。随着对ctDNA的研究越来越深入，研究者发现其在评估肿瘤残留体积、获得性耐药方面也具有重要作用。在SYMPHONY研究中就利用了ctDNA检测，观察到了BLU-945单药或联合治疗后EGFR T790M和C797X ctDNA等位基因突变丰度的降低和清除与患者的肿瘤退缩相一致。采用EGFR-TKI治疗时，动态监测ctDNA变化可较好地反映细胞克隆变化，便于了解EGFR-TKI耐药后的基因突变变化情况[10]，为及时调整治疗策略提供参考，这为未来ctDNA在NSCLC精准治疗中发挥越来越重要的作用提供了基础。
总结
EGFR-TKI的出现拉开了NSCLC精准治疗帷幕，近年来，EGFR-TKI不断更新迭代，患者生存大幅改善，但进一步提高生存的探索未曾停下脚步，目前已涌现新一代EGFR-TKI、ADC、MET-TKI联合EGFR-TKI等诸多新药或新型治疗策略，但多数仍处于早期探索阶段。联合治疗模式是否相比单药更有望克服复杂的耐药机制？何种联合治疗方案能够兼顾安全性和有效性？有效的治疗手段是否应该将其治疗线数前移以克服已知耐药突变？诸多尚未解答的问题仍待未来的进一步探索。
新一代EGFR-TKI BLU-945在联合奥希替尼治疗EGFR突变NSCLC的SYMPHONY研究中初步显示出良好的抗肿瘤活性，相信随着研究的进一步开展，将为EGFR的治疗带来更多选择与思路。值得高兴的是，2021年我国本土制药企业再鼎医药与Blueprint公司签订许可及合作协议，获得BLU-945在大中华地区开发权利，这也意味着中国人群将有机会尽早接触相关研究。让我们共同期待BLU-945未来更多的临床研究数据。
[1] 2023 ASCO annual meeting, BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib in previously treated patients with advanced EGFR-mutant NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study, presented by Yasir Elamin, MD.
[2] Brown K, et al. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(6):1216-1226.
[3] Planchard D, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2016;77: 767-776.
[4] Alessandro Leonetti, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer，British Journal of Cancer (2019) 121:725–737.
[5] Rotow J, et al. Concurrent osimertinib plus gefitinib for first-line treatment of EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2020;38(15):9507-9507.
[6] Souria JC, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. New Engl J Med. 2018;378:113-125.
[7] Luz E Tavera-Mendoza，et al. BLU-945 or BLU-701 as single agents versus their combination with osimertinib in EGFR L858R driven tumor models. 2022 EAN PB057.
[8] 2023 NCCN Guidelines NSCLC V2.
[9] 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023。
[10] 林晓, 董文韬, 赖霄晶,等. 晚期非小细胞肺癌ctDNA检测及其临床意义的研究[J]. 世界最新医学信息文摘, 2018(99):3.
审批号ZMCNNP20230530001 Expire Date 2024/05/30
排版编辑：肿瘤资讯-盐盐
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