上一期‘走入肿瘤免疫微环境(一)’为大家介绍了肿瘤微环境(TME)在经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)发生发展中的重要作用。本期将继续从治疗对 TME 影响的角度为大家进行解读。TME 是肿瘤细胞赖以生存的重要环境，而肿瘤细胞与微环境中细胞的相互作用进一步促进了肿瘤的存活及进展。从 TME 出发，传统化疗方案有哪些问题？目前针对 cHL 治疗有哪些靶向药物？靶向 CD30 的维布妥昔单抗(BV)为何能成为复发/难治 cHL 重要治疗药物？本文带您一探究竟。
肿瘤微环境作用及传统治疗方案存在的问题
TME 是肿瘤细胞在人体赖以生存的细胞外环境。TME 包括血管、成纤维细胞、免疫细胞、骨髓源性炎性细胞、淋巴细胞、信号转导分子及细胞外基质。肿瘤与周围微环境不同细胞相互作用并产生不同的效果。
一方面，肿瘤细胞能够产生细胞外信号并作用于微环境中细胞，促进肿瘤血管生成并引起外周免疫耐受；另一方面，微环境中的免疫细胞也能够影响肿瘤细胞的生长及演变。因此 TME 进一步增加了肿瘤的异质性，被认为是引起肿瘤进展以及耐药的重要因素 1。
图 1：肿瘤微环境中细胞间作用引起肿瘤进展、侵袭及转移 1
肿瘤发生进展一般有以下四个特征：
a）具有远处转移能力，b）能够降解细胞外基质，c）能够在血液中存活，d）能够在转移的新组织中存活。因此认识肿瘤微环境对了解肿瘤进展及侵袭性非常重要 1。
不同肿瘤治疗方案对 TME 有不同程度的影响。由于肿瘤血管组织松散易漏出，且高度无序，因此传统化疗方案在肿瘤治疗中有多种缺点，例如肿瘤组织的中心远离血管，无论是营养物质还是化疗药物均无法到达，因此对放化疗无效。所以针对 TME 的治疗对杀死肿瘤细胞及改善患者预后来讲十分必要 1。
霍奇金淋巴瘤微环境特点及治疗
cHL 的镜影细胞(HRS)与微环境均对 cHL 的病理过程产生关键性影响。cHL 微环境中不同的细胞因子与趋化因子在肿瘤细胞与微环境中细胞间形成了复杂的沟通网络。HRS 细胞分泌细胞因子与趋化因子可以改变微环境中其它细胞的组成与功能；同样，微环境中细胞也可通过细胞因子与趋化因子促进 HRS 细胞存活并损害免疫系统的抗肿瘤功能 2。
因此，由于 HRS 细胞与 TME 间的相互作用，针对肿瘤细胞以及微环境进行靶向治疗，不仅可以克服耐药问题，同时对化疗药物敏感的患者也可以减少长期放化疗毒性 2。
目前针对 cHL 的靶向治疗药物，如维布妥昔单抗(BV)，程序性死亡受体 1(PD-1)单抗，组蛋白去乙酰化酶抑制剂，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂，激酶抑制剂及免疫调节药物在复发难治 cHL 患者中可以达到较高的应答率。其中 BV 是治疗复发难治 cHL 患者中应用最为广泛的药物。由于 BV 靶向 CD30 阳性细胞，因此对移植后复发患者 BV 也展现出了较好的疗效 2。
表：cHL 新型治疗药物 2
ADC, 抗体偶联药物; MoAb, 单克隆抗体; PD-1，程序死亡受体 1; AKT/MAPK,蛋白激酶/丝裂原活化蛋白激酶
BV 可以同时作用于肿瘤细胞及微环境
HRS 细胞均表达 CD30 与 CD40，分别为肿瘤坏死因子及神经生长因子受体家族成员。BV 为靶向 CD30的 ADC 药物 2。
BV 到达肿瘤组织后，与 cHL 肿瘤细胞表面的 CD30 结合，内化后在溶酶体的作用下裂解并释放细胞毒性药物甲基澳瑞他汀 E(MMAE)。MMAE 与微管蛋白结合后阻止有丝分裂引起细胞死亡 3。
细胞死亡后细胞裂解，MMAE 可以进一步释放到细胞外的肿瘤微环境中产生细胞毒作用。也就是常说的“旁观者效应”3。
临床研究进一步证实了 BV 治疗 cHL 的有效性。在 BV 治疗复发难治 cHL 的 II 期注册研究中，BV 单药达到了 75%的总体应答率(ORR)，中位应答持续时间(DOR)为 6.7 个月(中位: 3.6-14.8 个月)2。
而另一项由 Ranjana H. Advani 等人开展的 BV 联合 PD-1 治疗首次复发难治 cHL 的 I-II 期研究，研究结果显示 ORR 达 85%，且 67%的患者获得完全缓解(CR)4。
总结
由于肿瘤微环境的复杂性，传统化疗方案难以完全清除肿瘤细胞。目前在 cHL 治疗领域有多种新型药物可以靶向肿瘤细胞或作用于微环境从而杀伤肿瘤，使患者获得更好疗效的同时降低不良反应。其中 BV 为靶向 CD30 ADC 药物，不仅能直接靶向作用于肿瘤细胞，而且能通过旁观者效应进一步对肿瘤微环境产生影响。在临床研究中显示 BV 单药，或者 BV 联合 PD-1 治疗复发难治 cHL 患者中均有好的疗效及安全性。随着 BV 进入国家医保目录，进一步降低了患者的治疗成本，为更多需要使用 BV 的患者提供了机会。
*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下 CD30 阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）； 既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（ pcALCL）或蕈样真菌病 （MF）。
*唯一靶向 CD30，陈述截至 2023 年 5 月
维布妥昔单抗说明书
1. J-J Wang, K-F Lei, F Han. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018 Jun;22(12):3855-3864.
2. Carmelo Carlo-Stella, Armando Santoro. Biomark Med . 2015;9(8):807-17.
3. Jessica Katz, John E Janik, Anas Younes. Clin Cancer Res . 2011 Oct 15;17(20):6428-36.
4. Ranjana H Advani, et al. Blood . 2021 Aug 12;138(6):427-438.
审批编号：C-APROM/CN/ADCE/1086
审批时间：2023 年 5 月
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