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肺腑之言 I AACR新探索，新突破，MET靶向药物特泊替尼成NSCLC治疗新焦点

2023年05月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

间质-上皮细胞转化因子（MET）是非小细胞肺癌（NSCLC）中的重要驱动基因之一。随着精准医学的快速发展，MET等罕见靶点的诊疗手段日益丰富, 尤其是以特泊替尼为代表的MET抑制剂的出现，很大程度上改变了此类患者的治疗结局。在2023 AACR大会上，报告了特泊替尼治疗MET通路异常NSCLC的研究新进展。为此特邀王志杰教授进行了深入盘点解读，为临床实践带来了更多的启发与思考。

专家介绍

王志杰教授

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师

以通讯/第一作者（含共同）发表SCI论文30余篇，包括Lancet resp med、JCO、JAMA Oncol、PNAS、Sci Advs、Cancer res、Clin cancer res、JTO等杂志。
入选国家“万人计划”青年拔尖人才、北京市科技新星。
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国抗癌协会肺癌专委会青委副主任委员
中华医学会肿瘤分会青委委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会常委

潜力无限，特泊替尼助力MET通路异常NSCLC脑转移患者获益

MET通路异常是NSCLC中非常重要的一种驱动变异，是当前肺癌靶向治疗关注的重点及热点。MET通路异常发生在1%-5%的NSCLC患者中，主要包括METex14跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达。据统计，约40%的MET跳跃突变NSCLC患者会发生脑转移，且预后较差¹。特泊替尼是一种高选择性MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对发生MET通路异常的NSCLC患者疗效确切，并可穿过血脑屏障。现已被多国批准用于治疗METex14跳跃突变晚期NSCLC²。

2022年WCLC大会公布的采用RANO-BM标准对A+C队列中伴脑转移患者（n=43）进行的探索性事后分析结果显示，43例脑转移患者的颅内疾病控制率（DCR）为88.4%，颅内中位无进展生存期（PFS）为20.9个月；在靶病灶患者（N=15）中，颅内ORR为66.7%，颅内中位DOR为NE（图1）。这些数据表明特泊替尼是一种稳定且有效治疗METex14跳跃突变NSCLC患者脑转移的药物³。根据 2023 年 NCCN 指南，特泊替尼已被正式推荐用于治疗 METex14 跳跃突变 NSCLC 患者的脑转移和脑膜转移（图2）⁴。这一建议将为更多患者获得高质量的治疗提供支持。

图1：METex14跳跃突变NSCLC脑转移患者疗效

图2：NCCN CNS指南推荐

2023 AACR进一步探索了特泊替尼在治疗MET扩增NSCLC脑转移方面的治疗潜力。使用先前报道的颅内MET扩增患者来源的PDX模型（LU5349和LU5406），测量了在临床相关剂量125 mg/kg QD及以上（300 mg/kg QD）或载体对照组特泊替尼的血浆浓度、肿瘤生长（通过T2加权MRI成像）、肿瘤内药物分布（通过MALDI MSI）和肿瘤血管渗透（通过DCE-MRI测量Ktrans，一种衡量肿瘤渗透性的指标），以及肿瘤组织中的生物标志物（pMET、pAKT、Ki67、endoglin、caspase-3和MoIgG）。对于LU5349模型，对大鼠在治疗的D0、D6和D16前一天进行成像（每个时间点n=10）⁵。

结果显示：

特泊替尼在MET扩增的NSCLC脑转移PDX肿瘤中表现出明显的抗肿瘤活性，可有效导致肿瘤退缩。其在脑肿瘤中浓度高于正常脑组织，但在较高剂量下吸收有限，并且不会在正常脑组织中富集或损害血脑屏障。特泊替尼治疗还可降低血管的通透性和IgG的外渗，能够穿透并修复血脑屏障。这些特点使得特泊替尼在NSCLC脑转移患者中表现出独特的效果，同时也为脑转移的治疗提供了更好的选择。

特泊替尼治疗可导致LU5349和LU5406颅内MET扩增 PDX肿瘤模型的退缩（T2加权MRI成像），且临床相关剂量与高剂量特泊替尼对肿瘤体积的影响无差异。

图3：特泊替尼治疗后肿瘤体积的变化

测定特泊替尼在脑肿瘤和正常脑组织中的空间分布发现，特泊替尼在脑肿瘤中的浓度高于正常脑组织。且高剂量下，每个时间点的特泊替尼在脑肿瘤中的浓度与剂量不按比例增加，这表明特泊替尼在较高剂量下吸收有限。在正常脑组织中，特泊替尼浓度随时间保持稳定，提示特泊替尼不会在正常脑组织中富集，也不会损害血脑屏障。

图4：特泊替尼颅内浓度

特泊替尼可导致（转运常数）K^trans显著下降，提示肿瘤血管通透性的降低。

图5：特泊替尼对血管通透性影响

全新探索，空间转录组学全方位揭示特泊替尼对NSCLC影响

虽然癌症治疗变得越来越精准，但是对于肿瘤治疗期间发生的基因组变化还不够明确。肿瘤异质性及其空间分布依然是预测肿瘤发展和治疗反应的重大难题。然而，近年来基因组空间分析技术通过检测治疗过程中肿瘤异质区域及其微环境中的基因表达变化，揭示了肿瘤发展和治疗反应的复杂性。

为探究特泊替尼对NSCLC患者肿瘤微环境的影响，进行了一项空间转录组学研究，纳入一例54岁非吸烟者伴有METex14跳跃突变NSCLC女性患者，在化疗反应不佳的情况下接受了新辅助特泊替尼治疗，由于治疗效果显著，肿瘤委员会决定进行手术切除。利用空间转录组学比较基线活检和切除的组织。采用数字空间分析技术（Digital spatial profiling, DSP）GeoMx®（Nanostring Technologies）分析，对基线和治疗后患者样本进行了5μm厚度的FFPE切片。分析特泊替尼新辅助治疗期间NSCLC患者样本中的基因组变化。这是特泊替尼对NSCLC患者肿瘤及其微环境的首次空间基因组表征，为未来个体化肿瘤治疗提供了有益的探索⁶。

结果显示：

手术切除后，实现肿瘤降级（从IIIB降到IA1）并观察到主要的病理缓解（手术切除的原发肿瘤样本中残留的肿瘤细胞≤10%）。

图6：特泊替尼新辅助治疗前后肿瘤变化

特泊替尼抑制MET信号通路，增加了肿瘤微环境中免疫细胞浸润。

图7：特泊替尼治疗前后活检的ROI与形态学标记

空间转录组学显示特泊替尼治疗后抗原呈递细胞募集和T细胞杀伤力增加。

图8：特泊替尼治疗前后选择标准化转录本计数的小提琴图显示肿瘤和免疫微环境更有利于免疫治疗（***, p < 0.05）

本例早期患者使用特泊替尼新辅助治疗的有效病例为METex14跳跃突变NSCLC患者提供了更多治疗可能性，最新的基础研究结论也进一步加强并丰富了特泊替尼抗肿瘤作用的药物作用机理。基于基因表达的富集分析结果显示，对于METex14 NSCLC患者使用特泊替尼治疗，肿瘤内免疫细胞的数量增加，免疫抑制基因下调，细胞毒性T细胞激活，抗原提呈增强，这些改变可能有助于增强特泊替尼的抗肿瘤作用，也揭示了特泊替尼对于肿瘤微环境的影响。

总结

2023年的AACR再次展示了癌症研究领域的进展和突破，特泊替尼在治疗MET通路异常NSCLC脑转移方面的治疗潜力也得到了深入的探索。目前还需要更深入地了解肿瘤治疗过程中的基因组变化，以制定更精准的治疗方案。当前，随着基因组学、单细胞测序等技术的不断发展，可以更全面地了解肿瘤异质性和演变规律，为个体化治疗提供更多的参考信息。相信随着癌症研究领域的不断发展和进步，越来越多的治疗策略将被开发和应用，为患者提供更好的治疗和生活质量，让更多的患者摆脱癌症的困扰。

参考文献

1. Awad MM,et al. Lung Cancer. 2019;133:96-102.
2. Friese-Hamim M, et al. Lung Cancer. 2022;163:77-86.
3. 2022 WCLC,OA03.05.
4. 2023 NCCN CNS guidance V1. P61,P67.
5. 2023 AACR, poster 1146
6. 2023 AACR, poster 6776

责任编辑：Nydia
排版编辑：Crystal

2023年05月30日

陈翔

广州中医药大学深圳医院 | 肿瘤科

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韩月仙

寿阳县人民医院 | 肿瘤内科

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欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！