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【领航一线】BTK抑制剂进阶升级之路——新一代BTK抑制剂如何实现疗效和安全性双赢?

2023年05月31日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

Bruton酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体信号通路中的关键激酶,能够调节正常B细胞的增殖、分化与凋亡。随着一代BTK抑制剂的临床应用,临床对疗效和安全性有了更高的追求,新一代BTK抑制剂便应运而生。而且,从目前的循证医学证据来看,新一代BTK抑制剂中的翘楚——泽布替尼,实现了疗效和安全性的双重超越。【肿瘤资讯】围绕新一代BTK抑制剂如何实现迭代升级这一主题进行了相关内容的梳理,并邀请山东大学齐鲁医院纪春岩教授进行点评。

血液大咖联袂发声,祝贺泽布替尼一线适应证获批

一代BTK抑制剂的诞生与局限

2009年至2010年,一代BTK抑制剂伊布替尼在临床试验中被用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤,取得初步疗效[1]。随着获批上市并广泛应用,临床上疗效和安全性的局限也逐渐显露出来。一方面,一代BTK抑制剂不能持久抑制BTK,血浆BTK占有率难以维持,临床疗效有待提高。临床研究表明,一代BTK抑制剂给药后约2小时血浆浓度达到峰值,随后迅速下降,6小时已降至其IC50以下[2]。BTK占有率达到95%为饱和或接近饱和,一代BTK抑制剂难以始终维持高BTK占有率,即使在高剂量下(560mg、840mg),也有很大一部分监测样本的BTK占有率在95%以下(图1)[3,4]。另一方面,一代BTK抑制剂由于不能精准抑制BTK,与其他激酶的脱靶结合通常与治疗紧急不良反应(TEAE)相关,如皮疹、腹泻、出血、感染和房颤(AF),导致部分患者终止治疗,影响治疗效果和患者生活质量。

图1. 一代BTK抑制剂不能持久抑制BTK,血浆BTK占有率难以维持

新一代BTK抑制剂作用机制“硬件升级”

为差异化药物设计、最大化BTK靶点占有率,科学家们从最初合成的500多个化合物中,经过一系列的测试和修正,最终选定候选分子并将其编号为“BGB-3111”,这意味着它是百济神州成立以来,内部科学家团队做出的第3111个化合物。精心打造的结构使泽布替尼具有同类最低的半数抑制浓度(IC50),提示更强抑制剂活性[5]。在外周血和淋巴结中, 160mg BID泽布替尼均表现出完全的BTK抑制作用:在外周血中,泽布替尼可完全抑制BTK[6],在淋巴结中,94%的患者BTK占有率超过90%,BTK占有率的中位数为100%(图2)[7]最低IC50和BID给药使泽布替尼是唯一实现24小时维持血药浓度在IC50之上的BTK抑制剂(图3)[8-10]

图2. 泽布替尼在外周血和淋巴结能维持高BTK占有率

图3. 泽布替尼血药浓度能够24小时持续维持在IC50之上

另外,打开嘧啶环的BTK抑制剂分子具有更高的选择性,新一代BTK抑制剂脱靶效应显著减少[11]。BGB-3111-215研究对几种BTK抑制剂进行了激酶选择性地测评,结果在370种激酶中,泽布替尼、伊布替尼、阿可替尼和奥布替尼分别对7、17、15和5种激酶表现出50%的抑制作用,即新一代BTK抑制剂相对于一代BTK抑制剂表现出更高的选择性(图4)[12]

图4. 泽布替尼与其他BTKi脱靶效应示意图

泽布替尼的设计通过优化生物利用度、半衰期和选择性,实现对BTK蛋白靶向、持续的抑制。凭借与其他获批BTK抑制剂存在差异化的药代动力学特征,从而具备同类最优的潜质。

ALPINE研究充分验证疗效及安全性的进一步改善

ALPINE是一项国际多中心、头对头III期研究,比较了泽布替尼和一代BTK抑制剂治疗R/R CLL/SLL患者的疗效和安全性。在预先设定的中期分析中,研究达到其主要终点,即泽布替尼组的ORR显著优于一代BTK抑制剂治疗组[13]。中位随访29.6个月,经研究者评估,在ITT人群中泽布替尼组的PFS显著更优(24个月PFS 79.5% vs 67.3%,HR:0.65[95%CI,0.49~0.86];双侧P=0.0024 [图5])。一代BTK抑制剂组的中位PFS为34.2个月(95% CI,33.2~44.3),泽布替尼组未达到。在亚裔人群中,泽布替尼组的PFS获益显著(HR 0.29)[14]。在其他的主要亚组(包括年龄、既往治疗线数、疾病分期、del(17p)/TP53或IGHV状态)分析中,泽布替尼亦显示出一致的PFS优效性。

图5. ALPINE研究终期分析研究者评估的PFS结果

除此之外,泽布替尼也显示出安全性方面的优势。房颤/房扑的发生率显著更低(2.5% vs 10.1%),达到统计学差异。大出血发生率也更低(2.9% vs 3.9%),因不良事件导致的停药发生率更低(7.8% vs 10.3%)。作为结构优化的新一代 BTK抑制剂,ALPINE 研究强力证实了泽布替尼在疗效和安全性方面兼具优越性。

ELEVATE RR是另一项在CLL患者中对BTK抑制剂进行了头对头比较的研究,结果提示阿可替尼仅在不良事件方面优于伊布替尼,而在PFS方面,阿可替尼和伊布替尼无差异[15]迄今为止,在有意义的随访中,只有ALPINE试验显示,相较于伊布替尼组,泽布替尼组患者的PFS显著延长,长期生存明显获益。泽布替尼取得PFS显著获益,不仅源于其优越的安全性(因不良事件而终止治疗的患者数更少),还受益于其24小时持续抑制的特性(因疾病进展而终止治疗的患者数更少),两者共同带来最终PFS的显著获益。 ELEVATE RR研究中,阿可替尼组因不良事件终止治疗的患者数更少,但因疾病进展而终止治疗的患者数更多,因此难以取得疗效上的进一步突破。

图6. 24小时持续抑制及安全性优势共同带来PFS的显著获益

专家观点前瞻

  

纪春岩 教授

山东大学齐鲁医院副院长、肿瘤中心主任、山东大学教学名师、杰出人才体系特聘教授
山东大学血液病智能诊疗联合实验室主任
泰山学者攀登计划专家
国家卫生计生突出贡献中青年专家
享受国务院政府特殊津贴
山东省卫生系统杰出学科带头人
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中华医学会血液学分会委员
山东省医学会血液学分会主任委员
山东省抗癌协会血液肿瘤分会候任主任委员
山东省医学会临床分析细胞学分会候任主任委员

纪春岩教授:在治疗B细胞淋巴瘤方面,一代BTK抑制剂伊布替尼取得了重要进展,但由于其不能对BTK进行精确抑制,存在一定程度的脱靶效应,安全性有待提高。此外,一代BTK抑制剂对靶点抑制效果不够持久,从而限制了其疗效。为了克服这些问题,新一代BTK抑制剂泽布替尼进行了结构上的优化,大幅提高了对靶点的持久抑制作用,同时减少了脱靶效应,提高了选择性。在ALPINE头对头研究中,泽布替尼作为新一代BTK抑制剂药物展示出疗效与安全性的显著改善。作用机制优势与临床研究结果互相佐证,泽布替尼在同类BTK抑制剂中的“出类拔萃”也得到了充分体现。截至目前,泽布替尼已斩获四项NMPA注册申请批准,包括新增的一线CLL/SLL和WM适应证。未来,我们希望泽布替尼继续拓展应用领域,持续在血液系统疾病治疗中“发光发热”!

参考文献

1. Advani RH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(1):88-94.
2. Tam CS, Ou YC, Trotman J, Opat S. Expert Rev Clin Pharmacol. 2021;14(11):1329-1344.
3. Byrd JC, et al. N Engl J Med. 2013;369(1):32-42.
4. Advani RH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(1):88-94.
5. Kaptein A, et al. 2018 ASH Abstract 1871.
6. Ou YC, et al. 2021;62(11):2612-2624.
7. Tam, et al. Presented at the 58th American Society of Hematology Annual Meeting; December 3-6, 2016, San Diego, CA.
8. Kaptein A, et al. Blood 2018; 132(suppl 1):1871.
9. Tam CS, et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2021; 14(11):1329-1344.
10. Shadman M, et al. 2021 ASH Abstract 1410.
11. Guo Y, Liu Y, Hu N, et al. J Med Chem. 2019;62(17):7923-7940.
12. Mazyar Shadman et al. 2021 ASH Poster 1410.
13. J Clin Oncol. 2023;41(5):1035-1045.
14. N Engl J Med. 2023;388(4):319-332.
15. . Byrd JC, et al. J Clin Oncol. 2021;39(31):3441-3452.

责任编辑:Amiee
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评论
2023年06月01日
李原
大同大学附属医院 | 肿瘤科
BTK能调节正常B细胞的增殖,分化,凋亡
2023年06月01日
陈明亮
保定市徐水区中医医院 | 普通外科
Bruton酪氨酸激酶是B细胞受体信号通路中的关键激酶,能够调节正常B细胞的增殖、分化与凋亡。
2023年06月01日
颜昕
漳州市医院 | 乳腺外科
如何实现疗效和安全性双