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【金讲堂】强势缩瘤，替雷利珠单抗联合GEMOX化疗成功转化治疗局部晚期肝内胆管癌患者实现R0切除和病理学pCR

2023年05月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝内胆管癌是原发性肝癌的一种类型，其发病隐匿，进展快，多数患者就诊时已处于中晚期，失去了根治性手术机会，导致患者预后不佳^[1]。总体来看，对于进展期和晚期肝内胆管癌患者，采用传统化疗方案进行转化治疗的效果并不理想，而免疫治疗及靶向治疗的出现，则为这些患者降期和转化治疗带来了新希望^[2]。多项研究表明，基于系统化疗的联合治疗策略，精准靶向治疗，免疫检查点抑制剂等显示出较好的疗效，使得部分进展期肝内胆管癌患者能降期转化手术，获得长期生存^[3]。本期由浙江大学医学院附属第二医院陆文洁教授为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗联合GEMOX化疗（吉西他滨+奥沙利铂）成功转化治疗局部晚期肝内胆管癌的真实案例，患者手术达到R0切除，实现病理学完全缓解（pCR），术后继续在系统化疗基础上（卡培他滨）采用替雷利珠单抗进行免疫治疗，后续长期获益情况正随访评估中。

专家介绍

陆文洁

浙江大学医学院附属第二医院

普外科副主任医师

医学博士

2006年毕业于中国协和医科大学

浙江大学医学院附属第二医院普外科副主任医师

浙江省医学会外科学分会青年委员

从事普外科工作十余年，长期专注胰腺外科临床工作与转化研究

曾作为访问学者前往美国Mayo Clinic、UCLA胰腺中心进行长期访问交流

主持和参与多项国家及省部级胰腺疾病相关自然基金项目

以第一作者、通讯作者发表胰腺肿瘤、胃癌相关SCI论文多篇。

病例详情

01基本情况

患者男性，62 岁

主诉：右上腹隐痛2周，发现肝脏占位2天

现病史：患者2周前无明显诱因出现右上腹隐痛，2天前到医院检查发现肝占位，为进一步诊治，遂收入我院

既往史：无特殊

02辅助检查

肿瘤标志物：未见明显异常。
肝功能：未见明显异常。

2022-9-23腹部 MRI示：尾状叶肿块，沿肝门部侵犯左右肝蒂（左侧为主），伴肝门淋巴结转移。

2022-9-23患者腹部MRI检查结果（治疗前），箭头所示为肝尾状叶占位

2022-10-01肝穿刺活检结果显示：低分化恶性肿瘤，结合免疫组化结果，考虑胆管细胞癌。

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肝穿刺活检病理报告结果

03临床诊断

肝胆管细胞癌（累及肝门血管，伴区域淋巴结转移）

04治疗经过

经全面评估患者病情，并经多学科会诊（MDT）讨论和患者及家属同意，决定采取“基础化疗+免疫治疗”的策略来积极转化治疗，以期寻求实现R0手术切除的机会。

于2022-9-30启动GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂）化疗方案，并联合替雷利珠单抗进行免疫治疗。
在“GEMOX+替雷利珠单抗”转化治疗方案实施3个周期后，于2022-12-06复查腹部，疗效评估为部分缓解（PR）。

2022-12-06患者腹部MRI检查结果（治疗3个周期后），箭头所示为肝尾状叶占位，见瘤灶较前（2022-09-23）明显缩小

在“GEMOX+替雷利珠单抗”转化治疗方案实施6个周期后，于2023-02-28复查腹部，疗效评估为PR。

2023-02-28患者腹部MRI检查结果（治疗6个周期后），箭头所示为肝尾状叶占位，见瘤灶较前（2022-12-06）进一步缩小

“GEMOX+替雷利珠单抗”方案治疗前、治疗3周期、治疗6周期的MRI影像对比如下：

治疗前（2022-09-23，左侧）、治疗3周期后（2022-12-06，中间）、治疗6周期后（2023-02-28，右侧）影像检查结果对比，可见瘤灶呈逐渐缩小趋势

经MDT讨论，认为该患者已具备实施根治性手术达到R0切除的时机，遂于2023-03安排肝内胆管癌根治性手术。术中见尾叶肿块，沿腔静脉前间隙向第二肝门延伸，肝门结构周围质韧纤维组织（原肿瘤区域瘢痕样组织）。遂行尾状叶切除+肝门淋巴结清扫术。

2023-03-17术后病理检查结果如下，可见该患者达到了R0切除，病理疗效评估为病理学完全缓解（pCR）。

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肝尾状叶切除术后送检标本病理报告结果

为遏制肿瘤复发，在术后一月开始给予口服卡培他滨联合替雷利珠单抗进行术后辅助治疗。

疗效评估：患者采用“GEMOX联合替雷利珠单抗”方案进行6个周期的转化治疗实现R0切除，达到病理学pCR，后续长期获益情况正随访评估中。

不良反应：整个治疗期间患者无明显不良反应发生。

讲堂点金

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）起源于肝内胆管上皮细胞，在原发性肝脏恶性肿瘤中，ICC发病率仅次于肝细胞癌，占原发性肝癌的 10%~15%^[1]。由于ICC发病隐匿、症状不典型、进展快，大多数患者（＞65％）被诊断时病灶不可切除，总体预后差^[3]。本例患者确诊前仅有右上腹隐痛的症状，且从察觉症状到影像学检查证实存在肿瘤局部侵犯进展（沿肝门部侵犯左右肝蒂，且伴肝门淋巴结转移），时间仅有2周左右，充分体现了ICC这一高度恶性肿瘤的“隐匿”、“进展快”的特点。

根治性手术切除是目前唯一可能治愈ICC的方法，其中R0切除是外科医生追求的理想结果^[2]。然而，跟大多数ICC患者一样，本例患者在诊断之初便已失去了直接实施根治性手术的机会。对于此类中晚期ICC患者，转化治疗是其实现R0切除、获得长期生存的关键。总体来看，采用传统化疗方案进行转化治疗的效果并不理想，但多项研究表明，基于系统化疗的联合治疗策略，精准靶向治疗，免疫检查点抑制剂等显示出较好的疗效，使得部分进展期ICC患者能降期转化手术，获得长期生存^[3]。此外，《原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）》也已明确指出：对于拟行降期后手术切除的ICC，建议化疗联合靶向、免疫等多种治疗手段，针对患者进行个体化合理选择，并全程实施 MDT 策略^[1]。

在一项前瞻性单中心探索性研究中，采用GEMOX联合多纳非尼和替雷利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性胆道系统恶性肿瘤，能够帮助这些患者赢得根治性手术的机会：该方案在Ⅲ期患者中的转化成功率高达74%；进而使患者生存获益更多：其6个月总生存期（OS）率高达90.9%。此外，该方案的安全性同样令人满意：约53.8%的受试者发生3-4级治疗相关不良反应（TRAE），未见5级TRAE和非预期不良事件^[4]。另一项单臂、开放标签、II期研究也显示，替雷利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX在潜在可切除的局部晚期胆道系统恶性肿瘤中能达到56%的客观缓解率（ORR），患者转化治疗成功率高达84%，约52%的患者实现了R0切除^[5]。以上这些研究，充分显示了替雷利珠单抗在以化疗为基础的联合系统治疗中，具有强势而持久的肿瘤控制能力。

本例患者在 MDT 团队的指导下，实施了6个周期的替雷利珠单抗联合GEMOX化疗方案，经转化治疗实现了手术R0切除，并达到了肿瘤的病理学完全缓解（pCR）；而且整个治疗期间，患者无任何治疗药物相关不良反应发生。术后该患者继续在化疗基础上（用药为卡培他滨）采用替雷利珠单抗进行免疫治疗，后续长期获益情况正随访评估中。本例患者的治疗策略对中晚期ICC的转化治疗具有一定的借鉴意义，希望替雷利珠单抗能够助力更多中晚期ICC患者成功转化实现R0切除，并在术后辅助治疗中使患者长期获益。

参考文献

^[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组. 原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）[J]. 中华消化外科杂志,2022,21(10):1269-1301.
^[2]王冲, 程石. 肝内胆管癌——国内外专家共识及指南解读[J]. 外科理论与实践, 2021, 26(2):124-129.
^[3]赵海涛, 杨旭. 肝内胆管癌转化治疗[J]. 中国实用外科杂志, 2020, 40(6):732-737.
^[4]Lu Wang, et al. Efficacy and safety of sintilimab combined nab-paclitaxel and gemcitabine as first-line treatment for metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): A retrospective analysis，2022 ESMO World GI ，p-110
^[5]Huikai Li, et al. A single-arm, open-label, Phase II study of tislelizumab combined with lenvatinib and GEMOX regimen for conversion therapy of potentially resectable locally advanced biliary tract cancers.2022 ESMO 65P.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
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