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ALK+弥漫大B 细胞淋巴瘤患者临床决策探讨

2016年06月29日

病例摘要

患者男，19岁，因“发现右侧颈部淋巴结肿大5个月”于2012年1月就诊于天津医科大学总医院。B超检查示：双侧颈部及锁骨上窝多发淋巴结肿大，左侧最大2.3 cm×1.8 cm，右侧最大5.8 cm×2.2 cm。行右颈部肿物穿刺活检术，术后病理报告示：恶性淋巴瘤。随后入住天津医科大学肿瘤医院，入院查体：双侧颈部及左腹股沟多发淋巴结肿大，最大直径约5 cm，无压痛、质韧、活动欠佳、无发热。实验室检查：LDH 483 U/L（正常参考值80～248 U/L）。全身PET-CT检查示（图1）：右颌下、颈深、颈动脉间隙、双下颌、锁区及左侧第一肋外侧（最大3.4 cm×2.8 cm）、纵隔内（最大3.8 cm×2.7 cm）、双侧膈脚后、腹膜肠系膜间、腹膜后、胰腺后、腹主动脉及左髂总动脉周围、左髂区多发结节及肿块（最大5.7 cm×3.1 cm），脾肿大，其内多发略低密度结节及肿块（最大3.6 cm×3.5 cm），胰腺多发结节及肿块（最大4.3 cm×2.4cm），第11胸椎、左股骨头，PET显示可见异常放射性浓聚，考虑为恶性淋巴瘤侵犯。

复习病理示（图2A～H）：（右颈部淋巴结针吸）ALK+弥漫大B 细胞淋巴瘤（anaplastic lymphoma ki⁃nase-positive diffuse large B-cell lymphoma，ALK+DLB⁃CL），形态学：具有特征性浆母细胞样细胞学特点，即细胞大、核圆、居中或偏位，空泡状核仁明显、中位、胞质丰富嗜双色性，但部分可呈巢状、窦性分布。免疫组织化学染色示：LAC（+）、ALK（+）、EMA（+）、MUM-1（+）、CD20（-）、CD10（-）、CD3（-）、CD30（-）、CD79a（-）、CD43（-）、CD38（-）、GranzymeB（-），Ki-67（80%）。原位杂交：Lambda（弱+），Kappa（-）。骨髓活检示：未见恶性淋巴瘤侵犯。荧光原位杂交（flu⁃orescence in situ hybridization，FISH）技术检测发现存在ALK基因重组（图2I）。诊断：（右颈部）ALK+DLB⁃CL（ⅣA期），修正后国际预后指数（aaIPI）评分3分。患者无化疗禁忌证，给予“BAM+CHOPE”方案化疗4个周期。2012年6月行腹部强化CT示：脾肿大，脾内多发低密度灶（较前缩小），增强后未见明显强化，边界不清；2012年7月全麻下行脾切除术。术后行PET-CT检查，疗效评价：nCR。于2012年8月行高剂量化疗联合AHSCT。采用CHOE方案化疗1周后行造血干细胞动员，BEAM预处理后行“自体外周血干细胞回输”。2013年11月给予颈部及腹腔残存灶放疗。同时患者出现腹痛、发热，体温最高39.5℃。入院复查PET-CT检查示：颈部、纵膈内、腹腔及腹膜后淋巴结复发（图1B）。考虑到复发时患者体质较差，2013年12月初开始给予单药克唑替尼（Crizotinib）治疗，250 mg，po，2次/d。LDH复发时为791 U/L，服用克唑替尼治疗3周后下降至正常（图3）。10个月后复查PET-CT示患者达到完全缓解（图1C）。随后患者间断性口服单药克唑替尼维持至今无复发。

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讨论要点

1）ALK+DLBCL的病理特征及诊断要点

2）ALK+DLBCL患者的影像学特点及PET-CT新的分期系统

3）ALK+DLBCL患者残留灶放疗的必要性

4）ALK基因融合在DLBCL中研究新进展

5）ALK+DLBCL患者的治疗选择

6）克唑替尼治疗ALK+DLBCL临床疗效的观察

7）ALK+DLBCL在生物治疗方面的选择。

病例提供方意见

ALK+DLBCL是DLBCL的罕见独立亚型，从形态学特点、免疫表型和分子遗传学方面均具有明显的异质性，误诊率高。该病恶性程度高，对传统治疗方案反应性差，尚无有效治疗手段，预后不良，生存期短。CRA-T细胞疗法及免疫检测位点的阻断在复发难治恶性淋巴瘤中前景较好，复发难治的ALK+DLBCL患者也可以选择尝试。ALK抑制剂治疗ALK+DLBCL的一些小样本报道的结果令人欣喜，克唑替尼有可能成为ALK+DLBCL患者一个较好的选择，但是仍需大规模的临床研究予以证实。目前多学科联合诊疗体系（multidisciplinary team，MDT）可根据患者的具体病情给予规范化、个体化治疗，通过各个科室协同合作为疑难罕见病例选择一套规范的临床诊疗方案，使患者最大程度获益。

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