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沈建箴教授：ALPINE研究为泽布替尼在CLL/SLL中的更广泛应用提供力证

2023年06月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ALPINE研究为国际多中心III期随机研究，头对头比较了泽布替尼和伊布替尼治疗复发性或难治性CLL/SLL。近日《新英格兰医学杂志》报告了ALPINE研究最终分析的临床终点数据。本文特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对该研究最终分析结果进行了解读与点评。

研究背景

慢性淋巴细胞白血病（CLL）目前已进入靶向治疗时代，但既往接受过一线治疗的大部分患者仍会复发，并需要后续治疗。泽布替尼是第二代BTK抑制剂，其研发目的是确保其对BTK的特异性高于一代BTK抑制剂，避免脱靶结合以及由此产生的副作用，此外其设计也是基于药物对受累组织中BTK的完全且持久的占有（药物与BTK的结合程度）。与一代BTK抑制剂相比，泽布替尼对激酶选择性更高，在整个治疗期内，泽布替尼的暴露量均持续保持在其半数最大抑制浓度之上。根据早期研究结果，泽布替尼使用160mg每日二次的剂量方案，以最大程度地抑制靶组织中的BTK。

ALPINE是一项III期开放性随机研究，在全球113个研究中心开展，旨在直接比较泽布替尼 vs 伊布替尼治疗复发/难治性CLL/SLL患者的有效性、安全性。

研究方法

该研究纳入标准为：成人（≥18岁）、经确诊患有CLL/SLL、符合国际慢性淋巴细胞白血病工作组的诊断标准而且需要治疗、疾病状态为既往接受至少1线治疗后疾病复发或难治、影像学检查表明有可测量病灶。排除既往接受过BTK抑制剂治疗的患者或伴有出血性疾病、活动性感染、卒中或颅内出血、新发肿瘤或接受过大型手术的患者。纳入研究的患者按照1:1被随机分组，接受泽布替尼160 mg bid治疗或伊布替尼420mg每日一次治疗，治疗持续至发生疾病进展或不可耐受的毒性反应。该研究的主要终点是研究者评估的总体缓解率（ORR）。关键次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、房颤或房扑发生率。

研究结果

该研究自2018年11月1日开始至2020年12月14日共纳入来自北美洲、欧洲、亚太地区15个国家的652例患者，随机给予泽布替尼（n=327）或伊布替尼（n=325）治疗（意向性治疗人群）（图1）。

图片4.png 图1 研究设计

患者中位年龄为67岁（范围：35～90岁）。在进入研究的患者中，45%的患者存在巨块型病灶（即肿瘤最大径≥5cm），73%的患者显示免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因无突变，23%的患者存在染色体17p缺失、TP53突变或两者兼有。中位既往治疗线数为1（范围：1～12）；8%的患者接受过≥3线治疗（表1）。

截至2022年8月8日，泽布替尼组327例患者中仍有238例患者（72.8%）继续接受治疗，伊布替尼组325例患者中仍有190例患者（58.5%）继续接受治疗。在泽布替尼组327例患者和伊布替尼组325例患者中，最常导致治疗停止的原因包括不良事件（泽布替尼组53例[16.2%]，伊布替尼组74例[22.8%]）和疾病进展（24例[7.3%]和42例[12.9%]）。

疗效分析

ORR方面，在意向性治疗人群中，泽布替尼组研究者评估的ORR为83.5%，高于伊布替尼组（74.2%）；泽布替尼组和伊布替尼组独立评审委员会评估的ORR患者比例分别为86.2%和75.7%。根据研究者评估，泽布替尼组实现≥伴淋巴细胞增多的PR患者比例（89.9%）高于伊布替尼组（82.5%），与根据独立评审委员会评估的结果一致。在预先设定的各亚组（包括存在17p缺失、TP53突变或两者兼有的高危人群）中，根据研究者和独立评审委员会评估的总体缓解率，泽布替尼均优于伊布替尼。

PFS方面，中位随访29.6个月，泽布替尼组研究者评估的PFS显著优于伊布替尼（两组分别发生87例和118例疾病进展或死亡事件；风险比：0.65；95%置信区间[CI]：0.49～0.86；P＝0.002）（图2A）；两个治疗组最常见的疾病进展主要表现为淋巴结体积增大。基于独立评审委员会评估的结果同样表明，泽布替尼的PFS显著优于伊布替尼。18个月时，根据研究者评估，泽布替尼组和伊布替尼组PFS分为83.3%和75.0%，24个月时分别为78.4%和65.9%。泽布替尼组的中位PFS未达到，伊布替尼组的中位PFS为34.2个月。在预先设定的存在17p缺失、TP53突变或两者兼有的高危患者亚组中，无论是基于研究者评估还是基于独立评审委员会的评估，泽布替尼组患者的PFS获益均优于伊布替尼组。

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图2 研究者评估的无进展生存期和总生存期

安全性分析

泽布替尼组和伊布替尼组的中位治疗持续时间分别为28.4个月和24.3个月。泽布替尼与伊布替尼相比，整体安全性更优，泽布替尼组心脏病发病率较低（21.3% vs 29.6%），因心脏病导致的停药率也较低（0.3% vs 4.3%）。关键次要终点方面，泽布替尼组任意级别房颤或房扑发生率较伊布替尼组更低，分别为5.2% vs 13.3%；3级房颤或房扑发生率也更低，分别为2.5% vs 4.0%。

表1 治疗期间发生的不良事件

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良言箴语

沈建箴

二级教授、博导

福建医科大学医学部党委书记、福建协和医院
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家
主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部
教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：化学免疫治疗改善了慢性淋巴细胞白血病 (CLL)患者的预后，但以非化疗为基础的治疗方法（包括 B 细胞受体抑制剂）的出现，使CLL的治疗发生了更多的转变。第一代BTK抑制剂是初治和复发性/难治性CLL的标准治疗选择，但也可能因脱靶激酶抑制发生一些不良事件，如出血、房颤、室性心律失常和高血压。新一代BTK抑制剂泽布替尼对BTK抑制的选择性更高，且脱靶激酶活性更低。

英国圣詹姆斯大学医院Peter Hillmen教授牵头启动的这项泽布替尼对比伊布替尼治疗复发/难治性CLL患者的全球多中心、开放标签、III期、头对头ALPINE研究，本次最终分析显示：中位随访29.6个月，相较于伊布替尼，泽布替尼可显著延长复发/难治性CLL/SLL患者的PFS。这些研究结果均基于研究者和独立评审委员会的评估，而且得到了敏感性分析的支持；敏感性分析评估了因为研究药物治疗中断导致疾病进展的潜在影响。所有主要亚组（包括存在染色体17p缺失、TP53突变或两者兼有的高危人群）均能实现上述PFS获益。在ORR方面，根据研究者和独立评审委员会的评估，泽布替尼优于伊布替尼，而且≥伴淋巴细胞增多的部分缓解方面泽布替尼仍优于伊布替尼。

安全性方面，不良事件是导致CLL患者一代BTK抑制剂治疗停止的常见原因。在ALPINE研究中，泽布替尼组因任何原因导致的停药率（包括因为不良事件和疾病进展导致的停药率）均低于对照组。另外，值得关注的心脏事件，本研究中泽布替尼组因为心脏疾病导致治疗停止的患者数量（1例）少于对照组组（14例），而且泽布替尼组也无患者因为心脏疾病而死亡，对照组则有6例。

总体而言，从目前数据来看，在复发/难治性CLL/SLL患者中，泽布替尼疗效优于伊布替尼，未发现新的安全性信号。在包括高危患者的所有主要亚组中，泽布替尼均显示出一致性的PFS和ORR率获益。

参考文献

Jennifer R Brown,et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia.N Engl J Med . 2023 Jan 26;388(4):319-332. doi: 10.1056/NEJMoa2211582.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli