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安全性可能best-in-class？LEONARDA-1研究结果出炉，来罗西利联合氟维司群降低晚期HR+/HER2-乳腺癌疾病进展的风险

2023年05月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CDK4/6抑制剂的问世开启了HR+乳腺癌内分泌联合靶向治疗的先河，然而，其不良反应对其在HR+乳腺癌中的临床应用存在一定限制。为了改善患者的生活质量，临床上仍存在对兼顾治疗有效性与安全性优势的CDK4/6抑制剂的需求。已于2023ASCO上亮相的LEONARDA-1研究（摘要号：1017）证实，来罗西利联合氟维司群应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，与氟维司群联合安慰剂相比，生存期和治疗反应更佳。“来罗西利在为乳腺癌患者提供有效治疗的同时，其安全性很可能是best-in-class（同类最优）的。”该研究主要研究者之一徐兵河院士补充道。

徐兵河

中国工程院院士、北京协和医学院长聘教授、博士生导师

现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员
早期乳腺癌：诊断、治疗和随访ESMO临床实践指南（ESMO-EBC指南）执笔专家

关键点

・LEONARDA-1数据显示，与氟维司群联合安慰剂相比，来罗西利联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中显著提高了PFS（HR 0.451; P < .001）。

・大多数患者至少接受过含有紫杉醇、蒽环类或环磷酰胺的化疗治疗方案；29.1%的患者在复发和转移阶段接受过一线化疗。

・在ITT群体中，来罗西利联合氟维司群组的ORR为23.4%，而氟维司群联合安慰剂组为8.7%。

・4级中性粒细胞减少症的发生率低，未观察到有发热性中性粒细胞减少症或3/4级腹泻。

亮相ASCO，

LEONARDA-1研究体现来罗西利卓越疗效

LEONARDA-1研究（摘要号：1017）的结果表明，来罗西利联合氟维司群应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，与氟维司群联合安慰剂相比，其生存期和治疗反应更佳。

“此外，我们在一些预后较差的患者中观察到了有希望的疗效，”该研究的牵头者、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士说。“例如，在复发和转移阶段接受过一线化疗的患者中，HR达到0.286；在原发内分泌耐药的患者中，HR为0.374；在有原发内分泌耐药的围绝经期/绝经前期患者中，HR为0.496；在有肝转移的患者中，HR为0.487。”

LEONARDA-1研究是来罗西利对既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-复发或转移乳腺癌患者的第一个III期随机对照试验。这项在中国进行的试验或可填补我们对如何利用诸如来罗西利这样的CDK4/6抑制剂来改善内分泌治疗失败的乳腺癌患者的生存期与安全性的知识缺口。徐兵河院士将在2023年6月4日的ASCO年会上的Poster Session展示这些数据。

未满足的临床需求：兼顾疗效与安全性优势的CDK4/6i

由于HR+乳腺癌的治疗敏感度和生物学行为方面都存在较大差异，学界对HR+/HER2-治疗的探索之路并不平坦。更为棘手的是，即便在确诊后的十年或以上，HR+乳腺乳腺癌仍然隐藏着较高的复发风险，这给其治疗带来了种种挑战。目前，内分泌治疗已经成为HR+/HER2-乳腺癌治疗的基石，许多试验已经验证了选择性雌激素受体降解剂氟维司群对这一人群的治疗效果。

然而，内分泌耐药仍然是一个摆在学术界人员面前亟待解决的难题，这提醒着我们单纯内分泌治疗是远远不够的，仍需对更优的治疗策略进行探索。氟维司群与CDK4/6抑制剂联合使用的试验数据表明，这种联合治疗可能位患者提供生存优势，并可能逆转内分泌耐药。但徐兵河院士明确指出，CDK4/6抑制剂常常与血液毒性、胃肠毒性、肝功能异常、静脉血栓形成和皮肤不良反应等毒副作用相关，这些限制了CDK4/6抑制剂在乳腺癌患者中的临床应用。

“基于当前未满足的治疗需求，我们希望研发出一种不仅有效，且具有显著安全优势的CDK4/6抑制剂，以改善患者的生活质量，这对乳腺癌患者来说是至关重要的，”他指出道。

当前，美国FDA已批准阿贝西利、哌柏西利和瑞波西利用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗。而来自LEONARDA-1研究的优秀成果很可能会影响未来的III期试验，在不远的将来，来罗西利也有可能位列获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的CDK4/6抑制剂之中。目前，来罗西利针对HR+/HER2-晚期乳腺癌的I期、II期美国与全球临床试验（NCT02983071和NCT05085002）也正在如火如荼地进行中。

来罗西利，一个更能耐受的CDK4/6i？

LEONARDA-1研究是一项比较来罗西利联合氟维司群和氟维司群联合安慰剂（对照组）的III期试验。大部分参与者（92.7%）至少接受过一线包含紫杉醇（78.2%）、蒽环类（70.9%）或环磷酰胺（68.4%）的化疗；29.1%的患者在复发和转移阶段接受了一线化疗。所有入组患者都已对内分泌治疗耐药，其中25.5%的患者对内分泌治疗原发性耐药。研究者还招募了通常疗效不佳的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，如绝经前和围绝经期的女性患者、男性患者以及伴有多个内脏转移的患者。

截至2022年12月，数据显示研究组的PFS显著优于对照组（HR 0.451; P < .001）。在高风险人群中也观察到类似的PFS改善，包括对内分泌治疗原发性耐药的患者，绝经前和围绝经期女性，和有内脏转移的患者。

此外，试验组的ORR明显更高。在ITT人群中，来罗西利联合氟维司群组的ORR为23.4%，而对照组的ORR为8.7%。对于基线存在合并症的患者，来罗西利联合氟维司群组的ORR为26.9%，而对照组的ORR为9.9%。

在毒副反应方面，4级中性粒细胞减少症的发生率低（5.1%），没有观察到发热性中性粒细胞减少症或3/4级腹泻的情况。该研究中没有报告血栓栓塞性事件。两组的肝功能异常发生率相似，皮疹的发生率低且相似，都在4%左右。

“来罗西利在为乳腺癌患者提供有效治疗的同时，其安全性很可能是best-in-class（同类最优）的，可能显著改善乳腺癌患者的生活质量。”徐兵河院士强调补充道。

徐兵河院士认为，来罗西利将成为对HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗手段的重要补充，“对于化疗后骨髓抑制恢复不良、胃肠/肝功能不佳或耐受性差的患者中，来罗西利可能成为CDK4/6抑制剂中的首选。”

这些发现与近期一项对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的I/II期研究的结果一致，该研究发现来罗西利联合氟维司群与4级中性粒细胞减少、胃肠道毒性、疲劳、口腔炎和脱发的低发病率相关。疗效数据与已上市的CDK4/6抑制剂联合氟维司群一致。期待纳入更大的样本（275名患者）以及进行随机对照试验，LEONARDA-1研究后期进行更深入地探索。

目前，徐兵河院士团队已完成了对LEONARDA-1研究结果的主要分析，随着新数据（如总生存结果的数据）的出现，接下来将进行预设分析和对其他特定人群的亚组分析。

“LEONARDA-1研究的总生存数据尚未成熟，我们希望能够通过更长时间的随访确认当前数据所见的生存趋势。”徐兵河院士补充道。

参考文献

1.Huppert LA, Gumusay O, Idossa D, Rugo HS. Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer [published online ahead of print, 2023 Mar 20]. CA Cancer J Clin. 2023;10.3322/caac.21777.
2.Li J, Wang Z, Shao Z. Fulvestrant in the treatment of hormone receptor‐positive/human epidermal growth factor receptor 2‐negative advanced breast cancer: a review. Cancer Med. 2019;8(5):1943-1957.
3.Iorfida M, Mazza M, Munzone E. Fulvestrant in combination with CDK4/6 inhibitors for HER2-metastatic breast cancers: current perspectives. Breast Cancer (Dove Med Press). 2020;18:45-56.
4.Bulat I, Maglakelidze M, Krastev B, et al. 334P Lerociclib (G1T38), a continuously dosed oral CDK4/6 inhibitor, with fulvestrant in HR+/HER2- advanced breast cancer patients: updated phase II results and dose selection. Ann Oncol. 2020;31(suppl 4):S380.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Annie

2023年05月27日

刘桂林

长海县獐子中心卫生院 | 普通内科

LEONARDA-1研究的总生存数据还是需要成熟起来这样，研究才有意义