2023年，第59届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国芝加哥当地时间6月2日至6日举行。当地时间5月25日下午5点，ASCO官网发布最新摘要内容（除LBA外），【肿瘤资讯】特将口头摘要专场：分子靶向药物与肿瘤生物学所涵盖的摘要内容整理如下，以飨读者。
首创新药 EGFR×HER3 双特异性抗体药物偶联物BL-B01D1在局晚期或转移性实体瘤患者中的I期研究（Abstract#3001）
BL-B01D1是一类新型ADC，由EGFRxHER3双特异性抗体组成，该抗体通过可裂解的连接子连接到有效载荷新型TOP-I抑制剂。
本研究由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队牵头，纳入了局部晚期或转移性实体瘤患者。对于剂量递增（D-ESC，i3+3），BL-B01D1以0.27、1.5、3.0mg/kg QW，2.5、3.0、3.5mg/kg D1D8 Q3W或4.5、5.0、6.0mg/kg D1 Q3W的剂量静脉给药。一部分患者被纳入Q3W方案进行剂量扩展（D-EXP）研究。
结果显示，BL-B01D1在大量预处理的转移性/局部晚期实体瘤患者中表现出积极的疗效，尤其是在EGFRm NSCLC患者中。安全性特征则显示了足够的安全性和耐受性。
癫痫相关同源蛋白6（SEZ6）靶向抗体药物偶联物ABBV-011在小细胞肺癌患者中的首次人体研究（Abstract#3002）
小细胞肺癌（SCLC）预后不佳，亟需要新的治疗方法。SEZ6是在SCLC肿瘤中表达的跨膜蛋白，可作为治疗靶点。ABBV-011是一种靶向SEZ6的抗体-药物偶联物（ADC），具有卡利奇霉素有效载荷，在SCLC的临床前研究中显示出抗肿瘤活性。
本研究是评估ABBV-011单药或与布格利单抗（PD-1抑制剂）联合的1期、开放标签、多中心研究。主要目的是评估安全性和耐受性并确定ABBV-011的最大耐受剂量（MTD）和/或推荐的2期剂量。
结果显示，ABBV-011未达到MTD，且在1.0 mg/kg下耐受良好，观察到初步的抗肿瘤活性。
使用pH值敏感的成像剂pegsitacianine检测细胞还原手术中的腹膜转移：2期研究的最终结果（Abstract#3003）
对于腹膜转移患者，无论原发肿瘤类型如何，肿瘤细胞减灭术（CRS）的范围是长期生存的主要预后因素。Pegsitacianine是一种全身递送的pH敏感性聚合物胶束荧光纳米探针，用于术中识别残留病灶并通过标准放射成像-可视化引导-触诊-预定切除等流程后增强CRS的完整性。
NCT04950166是一项2期、非随机、开放标签、多中心的美国研究。符合CRS条件的患者在手术前24-72小时内以1mg/kg单次静脉注射pegsitacianine。完成预定CRS后，在近红外（NIR）照射下系统地重新检查腹膜腔，以评估荧光组织。切除通过pegsitacianine引导检测的照射成像的荧光组织，并通过组织病理学评估是否存在残留肿瘤。具有临床意义的事件（CSE）定义为在标准CRS后，在pegsitacianine指导下切除的经组织学证实的残余病灶，导致额外切除或CRS完整性评估的变化。按照CTCAE（v5.01）对治疗相关和治疗后出现的不良事件进行编码。
研究结果显示Pegsitacianine耐受性良好，有助于识别CRS后的隐匿性残留病灶。高残留病灶检出率表明，pegsitacianine有可能增强CRS期间外科医生手术效果，从而改善细胞减灭术的完整性和患者结局。
美国癌症协会（ACS）癌症预防研究-3（CPS-3）队列中甲基化DNA生物标志物与癌症发病率（Abstract#3004）
多癌症早期检测（MCED）测试正在开发中，以补充当前的单癌症筛查，并基于血浆中无细胞 DNA的下一代测序，随后通过机器学习算法分析基因组特征。为了评估抽血时没有已知癌症的个体中癌症信号的可检测性，我们使用先前验证的ACS CPS-3队列中基于甲基化分析的血浆样本评估诊断前信号。
CPS-3是一项关于癌症发病率和死亡率的前瞻性队列研究。参与者（N=294,000）在登记时（2006-2013年）捐献了血液样本（36 mL），并通过与基于人群的癌症和死亡登记处的常规联系方式随访癌症转归。选择献血后3年内诊断为癌症的参与者和同等数量的匹配非癌症参与者进行处理。
ACS CPS-3队列包括癌症风险低于平均水平的人群，但提供了一个生物样本库，有足够的血浆样本来通过回顾性评估癌症信号的临床前可检测性。可检测性随时间的快速变化凸显了侵袭性癌症发展并因此被检测到的短暂临床前时间尺度。这些对癌症生物学的研究加强了诊断前样本在癌症信号研究中对早期检测的重要性。
肿瘤分数改善肿瘤学早期临床试验的患者选择：两项精准医学研究的分析（Abstract#3005）
早期研究的典型入选标准包括预期寿命大于3个月。然而，这种评估是相当主观的，需要更客观和可重复的工具来改善患者的选择。通过测量肿瘤分数（TF）来量化ctDNA脱落与实体瘤患者的预后相关。然而，TF定量对预后的影响主要在回顾性研究和少数癌症类型中进行了评估。本研究报告了在2项独立的精准医学研究中首次对TF预后影响的前瞻性评估。
在2020年12月至2021年12月期间所有连续患有晚期实体瘤的成人受试者被纳入2项精准医学研究：BIP（NCT02534649）和 STING（NCT04932525）。所有患者都接受了全面基因组分析。TF作为一个二元变量进行分析，表明样本的TF是否≥10%或TF<10%。多因素分析包括先前验证的预后评分：皇家马斯登医院（白蛋白、LDH、转移部位数量）和GRIm（LDH、中性粒细胞/淋巴细胞比率[NLR]、白蛋白）的单独评分及联合评分。
这是第一个前瞻性分析，证实TF是晚期实体瘤患者的一个强预后因素，并且是I期试验患者选择过程中的一个有效工具。
新型BRAF抑制剂FORE8394在晚期实体瘤和中枢神经系统肿瘤患者中的安全性和疗效：1/2a期研究结果（Abstract#3006）
FORE8394是1类（V600）和2类（激活非V600）BRAF改变肿瘤的新型研究中的抑制剂。FORE8394在非临床研究中没有发现MAPK通路的反常激活。
在本项1/2a期研究中，年龄≥3岁的患有BRAF改变的晚期实体瘤或中枢神经系统肿瘤的患者接受FORE8394（900-3600 mg/天或mg/m2剂量），无论是否使用药代动力学加强剂（cobicistat 150 mg/天）。中枢神经系统转移和先前使用其他BRAFi治疗患者可被纳入。除了标准的安全评估外，患者还需要进行皮肤和眼睛检查。根据RECIST v1.1或RANO标准评估客观反应。对BRAF 1/2类改变且基线后评估为≥1的受试者进行疗效评估，分别报告mg/m2给药剂量（n=4）。
结果显示，FORE8394单药在具有 BRAF改变的各种肿瘤中具有抗肿瘤活性，包括先前使用MAPKi治疗的患者和BRAF融合的患者。研究观察到FORE8394持久耐受性，未观察到反常MAPK激活的TEAEs指标，这与FORE8394的作用机制一致。
新一代RET抑制剂KL590586在RET改变的实体瘤中的I期研究（Abstract#3007）
KL590586（A400/EP0031）是一种有效的新一代选择性RET抑制剂（SRI），具有抗第一代SRI获得性耐药突变和脑转移（mets）的活性。本研究结果是由广东省人民医院周清教授团队牵头的针对RET改变的晚期肿瘤患者中进行的I/II期研究（KL400-I/II-01，NCT05265091）的I期部分的初步数据，以确定安全性、药代动力学(PK)和疗效。
KL400-I/II-01的I期试验包括剂量递增和剂量扩增。主要终点是确定最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的II期剂量。次要终点包括安全性、药代动力学，根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DoR）。
结果显示，KL590586具有良好的耐受性，并且在RET 改变的肿瘤中，无论肿瘤类型如何，包括对抗第一代SRI获得性耐药突变和脑转移（mets）均具有强大的临床活性。
蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）脑渗透抑制剂PRT811在复发性高级别神经胶质瘤或葡萄膜黑色素瘤（UM）患者中的1期研究（Abstract#3008）
PRMT5可催化蛋白质底物的对称精氨酸二甲基化，并参与组蛋白修饰、转录和剪接体装配。PRT811是一种强效的选择性脑渗透性PRMT5抑制剂，正在进行1期、多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，用于晚期实体瘤、中枢神经系统淋巴瘤和复发性高级别神经胶质瘤（NCT04089449）。本研究报告了PRT811在剂量递增和扩展阶段对复发性高级别神经胶质瘤或UM患者的安全性和有效性。
符合条件的受试者年龄≥18岁，ECOG体能状态评分（PS）为0-1，器官功能正常，活检证实为复发的高级别胶质瘤或UM，且具有耐药性、难治性或不符合标准化疗要求。受试者每天口服一次15-800 mg的PRT811（QD，30天=1个周期）。主要目标是评估剂量限制毒性的发生率，并确定PRT811的最大耐受/推荐2期剂量 (RP2D)。关键次要目标是评估PRT811的安全性、耐受性和初步疗效（根据RECIST v1.1/RANO标准)。
研究结果显示，PRT811在患有神经胶质瘤和转移性葡萄膜黑色素瘤（MUM）的患者中表现出可接受的安全性和临床活性。
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