2023年5月19日，瑞波西利获中国国家药品监督管理局批准新增适应症，用于绝经后激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗；使用内分泌疗法治疗绝经前或围绝经期女性患者时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。此次获批继2023年1月瑞波西利联合芳香化酶抑制剂（AI）一线治疗绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌的适应症仅4个月。短时间内两项适应症相继获批，使得瑞波西利成为国内首个且目前唯一一款在晚期乳腺癌一线治疗领域覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群的CDK4/6抑制剂，为广大患者获得更长生存获益和更好生活质量带来希望。而在2023ESMO-BC大会发布的MONALEESA-2研究探索性分析结果再次证实了瑞波西利在新发转移或晚期复发患者的生存获益，中位总生存期（OS）长达～6年。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授对瑞波西利的获批和临床意义发表专业点评。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会 主任委员
中国抗癌协会临床化疗专委会 副主任委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会 副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专委会 副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会 委员
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
中期分析即获阳性，生存、生活质量双获益，夯实绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗基础
瑞波西利绝经后适应症的获批基于全球临床试验MONALEESA-2研究和在中国进行的A2206研究共同提供的临床证据。MONALEESA-2研究是一项随机双盲，安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在668例HR＋HER-晚期绝经后乳腺癌患者中观察瑞波西利联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑一线治疗的疗效与安全性。自2016年首次数据公布以来，MONALEESA-2研究不断探索，一系列循证证据充分证实了瑞波西利在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌中的生存和生活质量优势。
图1 MONALEESA-2研究回顾
2016年，MONALEESA-2研究首次研究结果发布，并于ESMO年会上进行口头汇报，同期，研究结果在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）在线发表研究全文[1]。MONALEESA-2研究第一次中期分析，主要终点PFS即获得阳性，瑞波西利联合来曲唑组患者疾病复发或死亡风险降低44.4%，证实了瑞波西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌的疗效。基于此研究结果，2017年瑞波西利相继获美国FDA、欧盟EMA批准用于HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌的一线治疗。
图2 MONALEESA-2研究第一次中期分析PFS曲线
2018年，MONALEESA-2研究肿瘤应答和疼痛缓解分析结果显示，瑞波西利联合来曲唑可快速、持续肿瘤缓解。在第8周（首次评价）时，瑞波西利+来曲唑组（76%；180/238）观察到肿瘤大小减小的患者多于安慰剂+来曲唑组（67%；152/227)。此外，瑞波西利+来曲唑组疼痛缓解患者比例更高，成为首个在第8周即出现有临床意义的疼痛缓解的CDK4/6抑制剂[2]。
图3 第8周相比基线肿瘤缩小比例
2019年，MONALEESA-2研究发布PFS最终分析结果[3]，中位随访26个月，瑞波西利联合来曲唑组患者PFS获益与第一次中期分析结果一致，中位PFS达25.3个月，中位缓解持续时间（DoR）更长，达26.7个月，且长期随访亦可维持患者生活质量。
图4 MONALEESA-2研究 PFS最终分析结果
不断刷新HR+/HER2-乳腺癌OS数据，为患者带来长期生存获益
2021年ESMO年会上正式公布MONALEESA-2研究OS最终分析结果[4]，中位随访80个月，瑞波西利+来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌中位OS长达63.9个月，相比安慰剂组延长超过12个月，相对死亡风险降低24%（HR 0.76 [95% CI, 0.63 – 0.93]; P=0.004）。而且OS获益随时间而增加，6年时，接受瑞波西利和安慰剂治疗组生存率分别为44.2%和32.0%。自此，HR+/HER2-晚期乳腺癌领域数据再次被刷新，MONALEESA-2研究也成为绝经后人群中第一个且目前唯一一个带来OS阳性结果的CDK4/6抑制剂III期临床试验。
图5 MONALEESA-2研究OS最终分析结果
而在刚刚结束的2023 ESMO-BC大会上，MONALEESA-2研究探索性分析瑞波西利联合来曲唑一线治疗新发转移或晚期复发（[新]辅助治疗无治疗间期[TFI]> 12个月）患者的结果得以公布[5]，瑞波西利联合来曲唑一线治疗新发转移或晚期复发患者更是达到69.2个月的超长中位OS，相比安慰剂延长14.9个月，相对死亡风险降低25%（HR, 0.75; 95% CI, 0.60-0.93; P = 0.005）。将近6年的中位OS，再次证实了瑞波西利在绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者中的生存优势。
图6 MONALEESA-2研究探索性分析OS曲线
专家点评
HR+乳腺癌是临床中最常见的乳腺癌亚型，占所有乳腺癌的75%。内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的重要手段，虽然内分泌治疗方案不断优化，但仍有大约50%的晚期患者内分泌一线治疗无客观缓解，出现原发性或继发性内分泌耐药，最终导致复发[6]。CDK4/6抑制剂可通过选择性抑制CDK4/6功能，阻止肿瘤细胞从G1期进展到S期，从而有效抑制肿瘤细胞增殖，延长患者生存。同时，CDK4/6抑制剂抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药的目的[7]，大幅改善HR+晚期乳腺癌患者预后。目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为我国指南共识推荐的HR+/HER2-乳腺癌一线优选治疗方案。
整个临床前和临床试验阶段，瑞波西利在药物作用机制上做过积极探索。临床前研究显示，瑞波西利能更精准地抑制CDK4，对CDK4的选择性是CDK6的4-8倍，激酶选择性更强，更有利于乳腺癌的治疗[8,9]；G1细胞占优势、c-Myc表达降低，表明可能通过靶向CDK4诱导[10]肿瘤细胞衰老。此外，MONALEESA汇总研究和CORALLEEN研究显示，瑞波西利可能使肿瘤发生内在亚型转换和分子分期降期[11,12]，诱导肿瘤向Luminal型转变，提高内分泌治疗的敏感性；部分研究显示瑞波西利上调肿瘤样本中的免疫应答生物标志物，影响外周先天性和适应性免疫反应，发挥免疫激活作用[13,14]。
MONALEESA系列研究证实了瑞波西利在绝经前/围绝经期和绝经后均显示出OS统计学改善。MONALEESA-2研究自2016年首次公布数据以来，不断更新研究结果，在PFS、OS以及生活质量方面都展现出优势。此次新适应症的获批，使得瑞波西利成为国内首个且目前唯一一款在晚期乳腺癌一线治疗领域覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群的CDK4/6抑制剂，为广大患者获得更长生存获益和更好生活质量带来新的选择和希望。
MCC号KIS23051050有效期2024-05-25，资料过期，视同作废。
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2. Wolfgang Janni, et al.First‐line ribociclib plus letrozole in postmenopausal women with HR+ , HER2− advanced breast cancer: Tumor response and pain reduction in the phase 3 MONALEESA‐2 trial. Breast Cancer Research and Treatment (2018) 169:469–479
3. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2019;30(11):1842.
4. Hortobagyi GN et al. ESMO 2021. abstr LBA17_PR (oral presentation).
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6. Wolfgang Janni，et al. First‐line ribociclib plus letrozole in postmenopausal women with HR+ , HER2− advanced breast cancer: Tumor response and pain reduction in the phase 3 MONALEESA‐2 trial. Breast Cancer Research and Treatment (2018) 169:469–479.
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