抗肿瘤治疗中，疗效评估是影响后续治疗决策的重要一环。在化疗、靶向治疗中，由于治疗的快速响应，往往可以很快在影像检查中观察到肿瘤退缩。但在进入免疫治疗时代后，旧有的评估模式是否仍适用于免疫治疗，特别是首次疗效评估结果若未达缓解，是否需更换治疗方案，尚存在一定争议。
本期由南京鼓楼医院吕昕教授带来一例局晚期NSCLC病例分享，患者接受替雷利珠单抗联合治疗，在2周期后疗效评估为SD，随后坚持治疗至4周期达到PR，且目前无进展生存期（PFS）已超18个月，疗效及安全性表现良好。【肿瘤资讯】特邀南京鼓楼医院王立峰教授进行病例点评，以深入探讨免疫治疗疗效评估的时机与坚持治疗的重要意义。
病例介绍
病例分享：
南京鼓楼医院
熟悉常见恶性肿瘤的诊治，现主要从事肺癌精准诊断，放疗及综合治疗相关领域的研究，熟练掌握常规及复杂情况下的CT引导下精准肺穿刺活检术
基本信息：
患者：男，64岁
主诉：2020-9起无明显诱因下出现胸痛，性质不剧烈，非持续性，可自行缓解；伴咳嗽，咳痰，为白色粘痰
既往史：阵发性房颤病史
个人史：无特殊
家族史：无特殊
就诊经历：
2021-2因“无明显诱因下出现痰中带血”就诊于外院，行胸部CT检查提示左肺上叶恶性占位伴肺内转移，左肺门淋巴结转移，建议增强。
2021-3-12 就诊于我院，行电子支气管镜+EBUS检查。
2021-3-15 病理提示：（纵隔10L淋巴结）检查见癌细胞；（左肺上叶支气管刷片）涂片见极少数异型细胞。注：结合病史考虑为癌；（左肺上叶活检组织）送检支气管粘膜组织，显示慢性炎伴鳞状上皮化生，局部病灶见少量游离鳞状上皮细胞，示中-重度异型增生；（10L淋巴结穿刺活检组织）倾向浸润性或转移性鳞状细胞癌，请待免疫组化结果进一步诊断。
免疫组化：癌细胞表达P40（++），TTF-1（-），Ki67（约40%+）。特殊免疫：ALK D5-F3（-）。
诊断结果：
左肺鳞癌T4N2M0 ⅢB期
治疗经过及疗效评估：
患者诊断为IIIB期难以切除的局部晚期NSCLC，首选同步放化联合免疫巩固治疗。但考虑患者年龄较大并伴有基础疾病，无法耐受同步放化疗，故选用序贯方案。
患者自2021-3-23起行紫杉醇脂质体+卡铂治疗2周期，2021-5-20起行左肺病灶+纵隔淋巴引流区放疗，累计剂量60Gy/30f。肺部放疗结束后部分缓解，但期间患者出现放射性肺炎，予以对症处理，故未行免疫巩固治疗。
2021-10复查CT，发现病情快速进展。
2021-10-15起行替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗2周期。
2周期免疫治疗后，疗效评价：SD
肺不张范围较前相仿，化疗后轻度纳差乏力及III°白细胞减少，且肌酐升高。
2021-11-14查血清B型钠尿肽（BNP）486.0pg/ml，患者基础疾病多，心肾功能较差，考虑患者静脉化疗不能耐受。
2021-12-7起改行替雷利珠单抗+安罗替尼，2022-2治疗2周期后左肺阻塞性肺不张明显好转。
4周期免疫治疗后，疗效评估：PR
后续免疫维持治疗至今，疗效评估持续PR，无进展生存期达18月+
影像资料：
2021-3 初始检查胸部CT：
放疗前后胸部CT（放疗前2021-5，左）（放疗后，2021-8，右）：
放疗结束后两个月复查胸部CT，疾病进展：2021-10（右）对比2021-8（左）
2021-12 （右）免疫联合治疗2周期后胸部CT，对比2021-8（左）疗效：SD。
改用免疫联合抗血管方案后，复查胸部CT，疗效评定：持续PR。
2021-12（左），2022-2（中），2023-4（右）
病例小结
患者左肺鳞癌T4N2M0 ⅢB期，属局晚期难以切除。参照指南推荐拟行同步放化联合免疫巩固治疗。但考虑患者身体状况无法耐受同步放化疗，故换用序贯方案。一线行序贯放化疗后病情缓解，但由于期间出现放射性肺炎，故未行免疫巩固治疗。3个月后复查发现疾病快速进展，考虑放疗疗效有限，后续改行替雷利珠单抗联合化疗治疗2周期，初次疗效评估SD。由于出现轻度纳差乏力及III°白细胞减少，肌酐升高，考虑化疗无法耐受，改用替雷利珠单抗+安罗替尼治疗，免疫治疗至4周期，第二次疗效评估PR，后续持续免疫维持治疗至今，患者疗效评估维持PR，PFS18个月+，且过程中未出现免疫相关不良反应。
病程回顾
专家点评
南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心副主任
肺癌亚专业负责人
南京鼓楼医院江北国际医院肿瘤科主任
中国抗癌协会国际医疗交流分会常委
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国生物工程学会肿瘤靶向治疗分会常委
中国肿瘤药物临床研究专委会 委员
江苏省整合医学研究会肺癌专委会副主任委员
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常委
江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专业委员会常委
德国莱比锡圣乔治医院肿瘤中心高级访问学者
美国梅奥医院（MAYO CLINIC）癌症中心临床访问医生
意大利锡耶纳大学医院(AOUS)免疫肿瘤科高级访问学者
美国约翰霍普金斯医院临床访问医生
本病例患者最初出现症状时未能及时就诊，错过最佳治疗时机，数月后确诊时已失去手术机会，但后续治疗依从性尚可，成功从治疗中获益。作为局晚期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC），考虑患者耐受性，初期选择序贯放化疗至疾病缓解，但很快出现复发。后续更换为免疫联合方案，在初次疗效评价SD的情况下，通过坚持治疗获得了长期生存获益，至今疗效评估持续PR，PFS 18个月+。
免疫治疗初始疗效SD需谨慎看待，坚持使用可带来更多获益
患者免疫治疗启动时，先采取替雷利珠单抗联合化疗治疗2周期，疗效评估SD，且由于化疗不耐受，出现不良反应，包括III°白细胞减少等。常规来看，此时部分医师会选择更换治疗方案，但若此患者更换其他方案，可能将错失免疫治疗后续带来的生存机会。免疫检查点抑制剂作用机制在于扼制T细胞与肿瘤细胞的“免疫刹车”，通过重新激活肿瘤特异性CD8+T细胞，对肿瘤进行杀伤，这一过程由于不同患者体质原因所需时间可能也有差异[1,2]。既往研究指出，不同晚期NSCLC患者接受一线免疫治疗至缓解时间（TTR）波动范围可达3-6个月[3-6]，通常建议至少接受4周期治疗后，再次进行疗效评估，使得患者自身免疫系统具有充足“预备时间”。
本病例中，考虑患者耐受性问题，将化疗药物更换为小分子抗血管生成抑制剂安罗替尼，而未更换PD-1抑制剂替雷利珠单抗，体现临床医师准确的判断。从结果来看，患者坚持免疫联合方案至4周期，疗效评估终达到PR，且未出现明显免疫相关不良反应，进一步验证了医师的临床判断。
替雷利珠单抗4周期导入+5周期巩固+长期维持的“三阶段”模式为患者带来持久深度缓解，二线治疗亦可生机无限
本次分享的病例中，患者在接受基于替雷利珠单抗的免疫联合方案获得PR后，通过后续巩固治疗获得进一步缓解。根据RATIONALE 304研究发表于2022 CSCO的肿瘤缓解特征探索性分析结果，在≥4周期的导入治疗后，接受巩固治疗可促使已获得缓解的肿瘤进一步退缩，并在巩固治疗≥5周期时，缓解深度有望达到最大，而缓解深度更深的患者，PFS相对更长。并且在该研究中发现，经替雷利珠单抗+化疗治疗获得缓解的患者，75%通过持续治疗使肿瘤进一步退缩，50%肿瘤进一步退缩超15%、20%以上肿瘤进一步退缩超30%。该现象的产生同样与免疫治疗的机制有关，治疗中免疫检查点抑制剂持续消耗，需不断补充以保障免疫治疗效果。这也提示了巩固与维持治疗的重要性[7]。
国家卫生健康委员会办公厅印发的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）》中，亦对替雷利珠单抗的使用明确指出：用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性[8]。在该病例中，由于患者诊断为难以切除的局晚期NSCLC且身体状况不佳，首选了序贯放化疗方案。但治疗不久疾病快速进展，经临床医师及时准确的方案调整，改用替雷利珠单抗联合治疗。虽是二线治疗，但患者在达到PR后，又接受了替雷利珠单抗的巩固及长期维持治疗，最终获得了18个月的无进展生存期，目前依然持续获益中。从临床实践的角度进一步证实了免疫“三阶段”治疗模式的重要性。
总体看来，本病例治疗较为成功，医师在治疗初期疗效评估SD后进行了准确判断，坚持免疫联合治疗方案至4周期再次评估，疗效达PR。后续进行免疫维持治疗，使患者长期获益，PFS至今达18个月。再次体现了免疫疗效评估时机选择以及维持治疗的重要性。免疫治疗作为非小细胞肺癌（NSCLC）不可或缺的重要治疗手段，临床医师更需要熟练掌握其治疗及管理方法，我们也期待未来免疫治疗带给我们更多惊喜。
[1] O’Donnell, Jake S., Michele WL Teng, and Mark J. Smyth. Nature reviews Clinical oncology 16.3 (2019): 151-167.
[2] Chen, Daniel S., and Ira Mellman. immunity 39.1 (2013): 1-10.
[3] Paz-Ares, Luis, et al. New England journal of medicine 379.21 (2018): 2040-2051.
[4] Gandhi, Leena, et al. The New England journal of medicine 378.22 (2018): 2078-2092.
[5] Soria, Jean-Charles, et al. New England journal of medicine 378.2 (2018): 113-125.
[6] Osorio, Juan C., et al. Journal of Clinical Oncology 37.36 (2019): 3546.
[7] Lu, S. , et al. CSCO 2022.
[8] 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2022年版)
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