HER2低表达是指免疫组织化学(IHC)检测评分为1+或2+且原位杂交(ISH)检测为阴性。大约45%~60%的激素受体(HR)阳性转移性乳腺癌(mBC)显示HER2低表达。当前，抗体-药物偶联物德曲妥珠单抗 (Trastuzumab deruxtecan) 已被应用于HER2低表达、HR阳性的mBC患者中。然而，关于HER2低表达在HR阳性mBC中的预后价值以及HER2低表达是否能作为一个独立的分子亚型，尚有争议。
JAMA Network Open (IF=13.353) 期刊于近期发表了一项研究，旨在通过IHC分析，探索在接受靶向治疗（TT）联合内分泌治疗（ET）时，HER2低表达的HR阳性mBC患者与HER2零表达的HR阳性mBC患者的临床结局是否存在差异，研究结果表明，在接受TT联合ET的HR阳性mBC患者中，HER2低表达与预后无显著相关性[1]。
HR阳性、HER2阴性mBC是最常见的mBC亚型，约占全部mBC的60%[2]。DESTINY-Breast04试验结果显示，与标准治疗相比，德曲妥珠单抗在治疗HER2更低水平表达的mBC患者方面，能显著改善临床结局[3]。基于该研究结果，FDA（美国食品药品监督管理局）批准德曲妥珠单抗用于治疗既往接受过ET和至少1次化疗的HR阳性HER2低表达的mBC患者[4]。
目前，学者们对HER2低表达作为一个独立的分子亚型及其在乳腺癌预后的影响方面存在一定争议。需要更多的数据来更好地理解HER2低表达是否真的具有预后价值，以及在HR阳性mBC患者中，是否应将其视为一个独立的分子亚型。此外，还需确定HER2低表达对不同组织学亚型(乳腺导管癌 vs 乳腺小叶癌)的影响是否相似。
本研究旨在探讨HER2低表达HR阳性mBC患者采用TT联合ET的临床结局是否与HER2零表达的患者不同。此外，本研究还探讨了这些结果在浸润性小叶癌(ILC)和浸润性导管癌(IDC)中是否存在差异。
方法
本研究使用了德克萨斯大学MD 安德森癌症中心收集的电子数据，研究对象为2010年1月1日至2021年12月31日期间接受ET联合TT(CDK4/6i、依维莫司或alpelisib)的诊断为HER2低表达或零表达的HR阳性mBC患者。
主要研究终点为中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期(mOS)。收集的数据包括人口统计学特征、雌激素和孕激素受体状态、HER2状态、组织学亚型、绝经状态、治疗持续时间和生存状态。
结果
在2010年至2021年期间，本研究共确定了1585例HR阳性mBC患者，其中，1013例(63.9%)为HER2低表达的mBC患者，572例(36.1%)为HER2零表达的mBC患者。在总人群中，中位年龄为51岁。
图1 研究队列流程图
表1 研究对象的基线特征
接受TT联合ET的患者的临床结局
中位随访17.9个月。接受TT联合ET的HER2低表达和HER2零表达的患者具有相同的mPFS (9.1个月)（图2），mOS方面差异无统计学意义 (28.1个月 vs 26.4个月; HR: 1.05; 95%CI: 0.92~1.21; P =0.41)（图3）。
图2 TT联合ET的HR阳性HER2低表达vs零表达mBC患者的PFS
图3 TT联合ET的HR阳性HER2低表达vs零表达mBC患者的OS
在IDC患者中，mPFS (9.5个月 vs 8.5个月; HR: 1.12; 95%CI: 0.97~1.28; P = 0.10) 和mOS (28.8个月 vs 26.4 个月; HR: 1.07; 95%CI: 0.91~1.25; P=0.38) 的差异均无统计学意义。在ILC患者中，mPFS (9.5个月 vs 12.6 个月; HR: 0.83; 95%CI: 0.61~1.14; P = 0.26) 和mOS (27.9个月 vs 34.3 个月; HR: 1.04; 95%CI: 0.73~1.48; P = 0.79) 的差异亦无统计学意义。
一线CDK4/6is联合ET患者的临床结局
中位随访17.5个月。采用CDK4/6is联合ET一线治疗的HER2低表达和HER2零表达患者的mPFS (13.0个月vs 11.6个月; HR: 1.09 ; 95%CI: 0.92~1.29 ; P = 0.27) (图4 )和mOS (32.4个月vs 31.2个月; HR: 1.14 ; 95%CI: 0.92~1.39 ; P = 0.22) (图5 )的差异均无统计学意义。
图4 HR阳性HER2低表达vs零表达的mBC患者接受一线CDK4/6is联合ET的PFS
图5 HR阳性HER2低表达vs零表达的mBC患者接受一线CDK4/6is联合ET的OS
在IDC患者中，mPFS (12.9个月 vs 10.1个月; HR: 1.16; 95%CI: 0.95~1.40; P = 0.12) 和mOS (34.2个月 vs 31.1个月; HR: 1.20; 95%CI: 0.94~1.53; P = 0.13) 的差异均无统计学意义。在ILC患者中，mPFS (12.1个月 vs 16.6个月; HR: 0.91; 95%CI: 0.60~1.36; P = 0.46) 和mOS (28.8个月 vs 34.7个月; HR: 0.95; 95%CI: 0.59~1.52; P = 0.83) 的差异均无统计学意义。
二线CDK4/6is、依维莫司或Alpelisib联合ET患者的临床结局
中位随访12.4个月。当比较CDK4/6is联合ET二线治疗的HER2低表达与HER2零表达的患者时发现，mPFS (7.3个月vs 7.1个月; HR: 1.20; 95%CI: 0.83-1.72; P = 0.31) 和mOS (31.5个月 vs 24.9个月; HR: 1.24; 95%CI: 0.80~1.92; P = 0.32) 的差异均无统计学意义。
当比较HER2低表达与HER2零表达的患者在依维莫司或alpelisib联合ET二线治疗时发现，mPFS (6.5个月vs 6.0个月; HR: 1.08; 95%CI: 0.87~1.33; P = 0.46)（图6）和mOS (21.3个月 vs 19.0个月; HR: 1.01; 95%CI: 0.82~1.25; P = 0.88) 的差异均无统计学意义（图7）。
图6 二线依维莫司或Alpelisib联合ET的 HR阳性HER2低表达vs零表达的mBC患者的PFS
图7 二线依维莫司或Alpelisib联合ET 的HR阳性HER2低表达vs零表达的mBC患者的OS
局限性
本研究为单中心、观察性研究，因此，本研究的结果需要进一步的前瞻性验证，以证实HER2低表达是否会影响HR阳性mBC患者的治疗决策。
结论
本研究发现，HER2低表达与接受TT联合 ET的HR阳性mBC患者的生存结局无关。本研究的发现支持当前的临床实践，即HER2低表达不应影响基于内分泌治疗的决策。
[1] Mouabbi JA, Singareeka Raghavendra A, Bassett RL Jr, Hassan A, Tripathy D, Layman RM. Survival Outcomes in Patients With Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer With Low or No ERBB2 Expression Treated With Targeted Therapies Plus Endocrine Therapy. JAMA Netw Open. 2023 May 1;6(5):e2313017. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.13017. PMID: 37166793; PMCID: PMC10176119.
[2] Mouabbi JA, Osborne CK, Schiff R, Rimawi MF. Management of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor 2-negativemetastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2021;190(2):189-201. doi:10.1007/s10549-021-06383-5
[3] Modi S, JacotW, Yamashita T, et al; DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690
[4] US Food and Drug Administration. FDA approves first targeted therapy for HER2-low breast cancer. August 5, 2022. Accessed April 4, 2023. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-firsttargeted- therapy-her2-low-breast-cancer
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