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夏锋教授：解读2023版肝癌免疫联合治疗专家共识，畅谈免疫治疗应用新前景

2023年05月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于肝癌免疫联合治疗在临床研究及临床实践中所取得显著成果，为了更好地帮助临床医生合理、有效、安全应用免疫联合治疗，2023版《肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识》应运而生。【肿瘤资讯】特别邀请到该共识编审委员会主任委员之一，来自重庆西南医院的夏锋教授，特别就2023版新共识更新内容进行解读，并畅谈肝癌免疫联合治疗的未来前景。

夏锋

医学博士、教授、主任医师、博士研究生导师

牛津大学外科系博士后研究，香港大学外科系名誉临床研究员

重庆大学兼职教授，西南大学兼职教授

国际肝胆胰协会中国分会肝血管瘤专委会主任委员

中国医师协会肝癌专委会委员

中国抗癌协会肝癌专委会委员，肿瘤转移专委会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会常委

中国研究型医院学会肝胆胰外科专委会常委兼肝癌学组组长

全国卫生产业企业管理协会外科技术创新与推广分会副会长

中国医疗保健国际交流促进会国际教育培训分会委员

中国研究型医院学会数字医学临床外科专委会常委

中国医药教育协会肝胆胰外科专委会委员

海峡两岸医药卫生协会肿瘤专委会委员肝癌学组副组长

重庆市抗癌协会肝癌专委会副主任委员

国家科技部、教育部评审专家

香山会议咨询专家

形式与内容焕然一新，前沿性与新颖性并举

夏锋教授：《肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）》于2023年3月在《中华肝脏病杂志》和《中华消化外科杂志》共同发表，这是一件非常值得庆贺的事情。2023版共识在原来的2021版共识基础上，结合最新研究进展，经过约100位专家的联合研讨与修订后正式发布，此次新版共识主要在形式和内容上进行了两大方面的更新。

在形式更新方面，2023版共识采用了目前国际通行的GRADE证据评价和推荐意见分级系统，同时针对目前缺乏临床研究证据，但临床实践中经常遇到和亟待解决的问题使用“德尔菲（Delphi）”法得出专家共识强度来确定推荐意见，后者在国内相关指南与共识中应用并不太多见。Delphi 法，又名专家意见法，是针对一些领域内无法获得严格的随机对照（RCT）Ⅲ期研究证据，通过总结相关重要问题，采用函询调查的形式，依据系统的程序，采用匿名发表意见的方式，通过多轮次调查专家对有关问题的看法，再反复征询、归纳、修改和统计处理，最后汇总成专家意见作为结果。

在内容的更新上，此次新版共识有较多的修订。众所周知，在2021版共识发布时，相关Ⅲ期RCT证据非常少，而近年来肝癌免疫治疗获得了长足进步，单就Ⅲ期RCT就已发布了8项，因此新版共识在证据等级及推荐级别上均有了显著提高。

例如，在不可切除肝癌的一线治疗中阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼基于大型Ⅲ期RCT，其证据等级和推荐强度调整为证据等级 2，推荐 A。在双免疫疗法中，新增替西木单抗联合度伐利尤单抗作为备选方案（证据等级2，推荐B）。而帕博利珠单抗+仑伐替尼（可乐组合）虽然研究未能达到预设终点，但临床应用疗效不错，因此证据等级为3级，推荐级别为C级。

此外，新版共识还增加了辅助治疗、新辅助治疗以及转化治疗的相关内容。诚然上述内容由于缺乏高等级研究证据，大部分依据专家共识度进行推荐。

免疫联合治疗蔚然成风，最佳方案仍需深入探索

夏锋教授：当前免疫联合治疗已经成为肝癌治疗最为重要的手段之一。众所周知，在我国约70%的肝癌患者在确诊时已为晚期，失去了根治性治疗的机会，此时系统治疗便变得极为重要。而即便是30%能够进行外科手术切除的患者，在5年内也有80%左右会出现复发，而复发之后也需要进行系统治疗。

当前的系统治疗主要有两大类别，一是系统+系统治疗，二是系统+局部治疗。前者以靶向联合免疫治疗最为多见，具体又细分为免疫联合大分子靶向药或小分子靶向药。双免联合治疗目前也已成为常用的治疗方式。在我国局部联合系统治疗，主要是在靶免联合的基础上，再联合经动脉插管化疗栓塞（TACE）/肝动脉灌注化疗（HAIC）、射频消融治疗、溶瘤病毒、放疗等局部治疗，目前已在各大中心广泛开展。

但形式多样的联合方式也给临床带了一些困惑，例如哪种方式最为有效，哪些患者适合哪种方式，目前仍然没有明确的分子标志物或临床病理学特征指导决策。为此，我们也进行了相关探索，通过网状Meta分析已发表的8项肝癌免疫联合治疗RCT发现，抗PD-1/PD-L1单抗联合贝伐珠单抗的系统治疗，相对于双免联合治疗更为有效，相对于免疫联合小分子也更好。诚然，亦有研究提示系统联合局部治疗相对于单纯系统治疗的疗效更好，但其多为小样本、单中心、Ⅱ期临床研究，尚缺乏严格的RCT Ⅲ期临床研究进行证实。

总之，目前国内外已经进行了大量基于免疫基础之上的联合治疗方式的探讨，我们期待未来能够有相关研究以分子标志物或临床病理学特征为指导，为不同患者选择最为合适的治疗方案。此次新版共识基于最新临床研究成果，根据证据等级和专家意见给予治疗推荐，也期待未来有更好的证据进一步指导肝癌一、二线的治疗选择。

临床经验反哺决策优化，综合考量助力治疗应用

夏锋教授：目前国内已有两个关于肝癌诊疗的指南，分别由中国抗癌协会和中国临床肿瘤学会（CSCO）制定发布，但由于上述两大指南覆盖面非常广泛，从病因学、临床表现、诊断、治疗等方面均有涉及，因而在局部的治疗方面表述较为简要。而我们制定肝癌免疫联合治疗多学科中国专家共识就是为了对两大指南进行有益补充，方便临床一线基于共识直接开展临床诊疗工作。

专家共识的一大优点是更新较快，可更好地体现前沿性与新颖性，特别是共识中应用了Delphi 法，纳入了大量专家的经验，相对于其他指南而言可能更为全面和深入。此外，在治疗方案的选择上，不仅需要考虑临床疗效，还要考虑药物的可及性、卫生经济学等因素，正是基于上述三大因素的综合考虑，我们特别制定了此版专家共识。

获益有限挑战重重，汲汲探索前景光明

夏锋教授：肝癌免疫治疗发展至今仅有3年多时间，但全球尤其是我国在该领域所取得的成绩却是有目共睹的。遗憾的是对于晚期肝癌，无论采用何种免疫联合治疗方式，其客观缓解率（ORR）仍然非常有限。综合目前已发表的8项Ⅲ期RCT临床研究结果可以看出，ORR均在30%左右，也即仅有1/3的患者对免疫联合治疗有效，而大部分的患者只能维持疾病稳定，甚至出现疾病进展与超进展。基于此，虽然免疫联合治疗已经在肝癌治疗取得一定的成果，但其疗效还有待进一步开发。

可喜的是，近年来诸如抗LAG-3单抗、抗TIGIT单抗、抗TIM-3单抗等作用于T细胞与NK细胞等的新免疫节点抑制剂正在进入临床研究中。而除了创新药物的研发之外，新的联合治疗方式也在不断探索中，如免疫制剂与细胞治疗的联合等，也取得了不错的疗效。期待随着基础研究的不断发展，有更多新靶点创新药物能够应用于临床，为肝癌患者带来更好的疗效，乃至真正攻克肝癌这一治疗难题。

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

2023年05月27日

谭兴超

岳池县人民医院 | 肿瘤内科

肝癌免疫治疗最新前景。

2023年05月27日

宦娟

扬州市江都区人民医院 | 普通外科

获益有限挑战重重，汲汲探索前景光明

2023年05月26日

贾锋

金乡县人民医院 | 血液肿瘤科

综合目前已发表的8项Ⅲ期RCT临床研究结果可以看出，原发性肝癌ORR均在30%左右，也即仅有1/3的患者对免疫联合治疗有效，而大部分的患者只能维持疾病稳定，甚至出现疾病进展与超进展。