作为目前非小细胞肺癌（NSCLC）不可或缺的治疗手段，免疫治疗在驱动基因阴性患者的治疗中占据重要位置。但由于免疫治疗与靶向治疗、化疗等常用的系统治疗方案存在不同的缓解模式，有时临床医生会在早期观察到疾病保持稳定（SD），患者并未达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），此时应继续免疫治疗，还是更换方案？
本期由襄阳市第一人民医院黄汉林教授带来1例局晚期NSCLC病例分享：患者接受替雷利珠单抗联合化疗，治疗前3周期疗效评估为SD，但在坚持治疗至4周期后再次评估，达到PR，目前患者持续治疗并获益中。此外，该病例治疗中出现免疫性肺炎，对于不良反应的管理同样具有参考意义。【肿瘤资讯】特邀襄阳市第一人民医院陈俊文教授进行病例点评，以深入探讨免疫治疗疗效评估的时机与不良反应管理的重要意义。
病例介绍
病例分享：
毕业于武汉大学医学院
湖北省病理生理学会呼吸专委会第一届肺癌联盟委员
襄阳市呼吸内镜学会委员 擅长肺癌规范诊断与治疗
先后在统计源以上期刊发表论文多篇，参编医学专著2部
基本信息：
患者：女，79岁
主诉：咳嗽2月余。无明显诱因出现夜间阵发性咳嗽，咳少量白粘痰，无鼻塞、流涕、咽痛，无发热、盗汗、咯血、胸痛、气喘等，曾自行口服药物治疗（具体不详），病情无明显好转
既往史：1990年行胆囊切除术；2006年因腰椎椎管狭窄行腰椎支架置入；2017-7行髋关节置换术；曾有输血史；否认”高血压、糖尿病”等慢性病史，否认“乙肝、结核”等传染病史，否认药物过敏史。
个人史：无特殊
家族史：无特殊
就诊经历：
2021-12-7 因“咳嗽2月余”首次就诊，门诊行胸部CT示右肺下叶背段占位性病变，合并右下肺不张及纵隔淋巴结转移性肿大，考虑为肿瘤性病变；左肺下叶结节灶；老年性肺气肿，合并肺大疱形成；两肺上叶少许支气管扩张。
2021-12-8 门诊以“肺占位性质待查”收入我科。完善体格检查。
2021-12-9行增强CT示右肺下叶近肺门处可见团块状高密度影，伸入纵隔，包绕右侧主支气管、右肺下叶支气管及右肺中叶支气管近端，考虑肿瘤性病变可能性大并纵隔淋巴结转移、侵及部分食管可能。
2021-12-14行肺穿刺活检病理：结合IHC：p63（+），TTF-1（-），NapsinA（-），Ki67阳性率约80%，符合（右肺下叶）鳞状细胞癌。
全身骨显像示腰椎第4、5椎体形态失常，左侧股骨中上段骨代谢活跃。
头颅磁共振平扫+增强示未见肿瘤转移征象
组织基因检测：野生型。
PD-L1 (IHC 22C3 Daco)：TPS<1%
ECOG PS评分：0分
诊断结果：
原发性支气管肺癌（右下肺中央型鳞癌cT4N3M0 IIIC期）
治疗经过及疗效评估：
2021-12-27、2022-1-17、2022-2-7行替雷利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇治疗3周期
分别于前3周期 2022-1-16、2022-2-6、2022-2-28进行疗效评估，均为SD
2022-3-1继续坚持替雷利珠单抗联合治疗，于2022-3-21进行疗效评估，4周期治疗后，达到PR
后期继续替雷利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇治疗2周期后，自2022-5-8起开始行替雷利珠单抗维持治疗
2022-5-15 患者出现免疫性肺炎G2级，经给予抗感染、激素抗炎等治疗后症状好转，出院后改为甲泼尼龙片治疗
2022-7-16重启替雷利珠单抗单药免疫维持治疗，疗效评估持续PR，且重启后安全性良好
截止目前共接受20周期免疫治疗，病情保持稳定
影像资料：
2021-12-9 基线状态胸部增强CT：右下肺肿块59*63mm
2022-1-16 治疗1周期后复查胸部CT，疗效SD
2022-2-6 治疗2周期后复查胸部CT，疗效SD
2022-2-28 治疗3周期后复查胸部CT，疗效SD
2022-3-21 治疗4周期后复查胸部CT，疗效PR
2022-07-15 治疗7周期后复查胸部CT，疗效PR
2022-08-28 治疗9周期后复查胸部CT，疗效PR
2023-4-1 治疗18周期后复查胸部CT，疗效PR
病例小结
患者诊断为右下肺中央型鳞癌cT4N3M0 IIIC期，因不具备手术指征，选择替雷利珠单抗联合化疗进行治疗，第1、2、3周期治疗后疗效评估均为SD，坚持至4周期治疗后，疗效评估PR。后采取替雷利珠单抗单药维持治疗至20周期。期间出现免疫性肺炎，经给予抗感染、激素抗炎等治疗后症状好转，后续重启免疫治疗。患者至今免疫治疗20周期，疗效评估持续PR且安全性良好，PFS 16个月+。
病程回顾
专家点评
襄阳市第一人民医院呼吸与危重症医学科主任
中国医药教育协会呼吸康复专业委员会委员
中国医药教育协会介入微创专业委员会委员
湖北省医学会呼吸分会委员
湖北省病理生理学会呼吸专业委员会委员
湖北省慢阻肺联盟委员
湖北省襄阳市呼吸学会副主任委员
2020年获评湖北省优秀共产党员、湖北省抗击新冠疫情先进个人、襄阳市五一劳动奖章
先后在统计源期刊发表论文10余篇，参与主持省、市级题多项，获得襄阳市科技进步二等奖和三等奖各一次，参编及翻译医学专著多部。
部分肺癌患者往往初诊时已失去手术干预机会，以放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗作为主要治疗手段。本病例中，患者接受替雷利珠单抗联合化疗方案，前3周期疗效评估均为SD，在坚持治疗至第4周期后达到PR。治疗过程中，患者出现免疫性肺炎，经对症治疗后恢复。后续选择重启免疫治疗，并长期行免疫单药维持治疗，疗效评估持续PR且再未出现不良反应，获得超16个月的无进展生存获益。
免疫治疗应答有延迟的可能，不应过早更改治疗方案
本病例中，医师对患者进行了多次疗效评估，特别是在治疗早期，每一周期治疗完成后都进行了疗效评估，结果前三次疗效评估结果皆为SD，此时如未进行妥善医患沟通，可能导致患者丧失治疗信心。其实，免疫治疗作用机制在于重新激活肿瘤特异性CD8+T细胞，这一过程对于不同基础状态的患者所需时间也不同，特别是对于本病例患者，患者自身高龄，且曾接受过腰椎支架置入与髋关节置换术，入院诊断患有慢性丙型病毒性肝炎，都可能影响到免疫治疗的起效。
既往研究提示，对于不同基础状态的晚期NSCLC患者，中位至缓解时间（TTR）的波动范围较大，在真实世界中可能达到3-6个月[1-4]。因此，在治疗早期急于进行疗效评估可能难以观察到理想的结果，还可能打击患者的治疗信心，影响后续治疗的依从性。所幸本病例中，患者依从性良好，坚持接受治疗至4周期疗效评估PR，后续也进行了长期免疫单药维持治疗，至今20个周期，病情保持稳定，获得长期PFS获益。
这也在真实世界中验证了RATIONALE 304研究肿瘤缓解特征探索性分析结果，持续免疫治疗能为患者带来长期获益[5]。该研究分析首次探索了免疫治疗联合化疗的至缓解时间分布，为充分了解免疫治疗的反应特征、最大化免疫治疗的临床获益提供了全新思路。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗治疗有近50%的应答者在第二次评价后（≥4周期治疗后）出现首次缓解，提示若首次肿瘤评价未达到肿瘤缓解，不必急于停药，继续治疗仍很有可能达到缓解；75%达到CR/PR的患者通过持续治疗，肿瘤会持续退缩，首次缓解到最大肿瘤缓解的中位时间为3.6个月（约5个周期），肿瘤缓解深度更深的应答者，其PFS有延长的趋势，提示已达到CR/PR的患者，持续治疗肿瘤可进一步缩小，实现更长PFS获益。
免疫治疗长期安全可耐受，重启仍将带来获益
本例患者治疗过程中出现免疫检查点抑制剂相关性肺炎，经短期停药且对症治疗后缓解。在患者完全恢复后重新启动免疫治疗，依然带来长期生存获益，且维持治疗过程中安全性良好。
对于晚期NSCLC免疫治疗，多项先行大型临床研究已有观察，均显示患者在长期随访中并未出现更多的免疫相关不良反应（irAE）报告，即随着长周期的免疫检查点抑制剂的使用，患者并未额外增加更多的irAE[6-9]。
本病例使用的替雷利珠单抗在其临床研究RATIONALE 304和RATIONALE 307中[10,11]，同样报告了令人放心的安全性数据。研究显示替雷利珠单抗长期治疗安全性、耐受性良好，联合化疗一线治疗晚期NSCLC，≥3级治疗期间不良反应（TEAE）的发生率与单纯化疗相似。临床实践中，应用免疫检查点抑制剂时，应关注免疫检查点抑制剂相关不良反应的发生。治疗开始前，应完善相关检查对患者基线状态进行完整评估。治疗开始后，如患者发生不良事件，也应及时鉴别是否为免疫相关性不良反应并及时处理，根据《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2023版）》，患者出现程度较轻的irAE（G1~2）后，当症状和/或实验室指标恢复到一级毒性反应或更低水平，可以恢复治疗。本病例中患者虽出现免疫检查点抑制剂相关性肺炎，但程度较轻，经给予抗感染、激素抗炎等治疗后症状好转，后顺利恢复治疗，并长久获益，PFS超过16个月，如因irAE更换治疗方案，后线化疗方案可能难以达到如此疗效。因此，临床医师应综合考虑治疗方案疗效与安全性的平衡，并且在irAE处理缓解后，重新启动免疫治疗仍可为患者带来临床获益。
本病例中，患者长期接受免疫治疗，病情保持稳定，即便早期出现免疫相关性不良反应，但在对症治疗后缓解，后续重启治疗未受到影响。再次提示临床中治疗前对患者进行充分评估，治疗中定时监测的重要性。同时，也进一步证实了免疫治疗长期维持将为患者带来更佳的生存获益。期待持久的免疫治疗模式在未来获得更为广泛的应用。
[1] Paz-Ares, Luis, et al. New England journal of medicine 379.21 (2018): 2040-2051.
[2] Gandhi, Leena, et al. The New England journal of medicine 378.22 (2018): 2078-2092.
[3] Soria, Jean-Charles, et al. New England journal of medicine 378.2 (2018): 113-125.
[4] Osorio, Juan C., et al. Journal of Clinical Oncology 37.36 (2019): 3546.
[5] Lu, S. , et al. CSCO 2022
[6] J.E.Gary et.al. 2020 WCLC
[7] 2022 ESMO 973MO
[8] Robinson AG et al. 2021 ELCC
[9] 2022 ESMO 974MO
[10] Wang J. JAMA Oncol. 2021 Apr 1.
[11] Lu, S. , et al. JTO，2021.
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