万欢, 刘鹏, 梁颖, 等. 18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描在治疗后霍奇金淋巴瘤预后预测中的作用[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(12):1275-1281.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20191212-00799.
目的
探讨霍奇金淋巴瘤(HL)患者一线治疗后病灶最大标准摄取值(SUVmax)与肝脏SUV的比值(rLL)、Deauville五分法(5-PS)以及治疗前后SUVmax的变化(ΔSUVmax)在HL预后预测中的作用。
方法
回顾性分析2006年8月至2015年12月于中国医学科学院肿瘤医院初治的84例HL患者资料，所有入组患者治疗后均行18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)显像，计算治疗后rLL和ΔSUVmax，并依据Deauville 5-PS对各病例评分，利用受试者工作特征(ROC)曲线确定最佳临界值，并以此分组，进行Kaplan-Meier生存分析。比较不同PET-CT评价方法在HL预后中的价值，采用DeLong检验进行验证。采用Kaplan-Meier法和Cox回归分析对影响预后的因素进行单因素和多因素分析，筛选独立预后因素。
结果
84例HL患者中，5例患者在3年随访中出现疾病进展。以rLL为1.29作为界值和治疗后Deauville 4分作为判定标准，预测价值最佳，敏感度均为80.0%，特异度分别为98.0%和93.7%，阳性预测值分别为66.7%和44.4%，阴性预测值均为98.7%，ROC曲线下面积分别为0.93(95%CI为0.825~1.000)和0.91(95%CI为0.757~1.000)。rLL≥1.29组和rLL<1.29组患者的3年无进展生存率分别为33.3%和98.7%，差异有统计学意义(P<0.001)。治疗后Deauville评分<4分组与Deauville评分≥4分组患者的3年无进展生存率分别为98.7%和55.6%，差异有统计学意义(P<0.001)。rLL与Deauville 5-PS评价方法呈正相关(r＝0.75，P<0.05)。rLL和Deauville 5-PS的ROC曲线下面积分别为0.93(95%CI为0.825~1.000)和0.91(95%CI为0.757~1.000)，DeLong检验显示两种评价方法的差异有统计学意义(P<0.05)。单因素分析显示，临床基线分期、治疗后rLL和治疗后Deauville 5-PS均与HL患者的预后有关(均P<0.05)。多因素分析显示，治疗后rLL和Deauville 5-PS是影响HL预后的独立因素(均P<0.05)。
结论
rLL、Deauville 5-PS和ΔSUVmax3种PET-CT分析方法中，rLL和Deauville 5-PS对HL的预后具有独立预测价值。rLL在预测HL患者预后方面优于Deauville 5-PS，rLL可以优化Deauville 5-PS的判读，提高治疗后PET-CT预后评价的准确性，有助于早期识别一线治疗后具有高危复发风险的患者。
【关键词】霍奇金淋巴瘤；预后；正电子发射计算机断层扫描；Deauville五分法；最大标准摄取值的变化率
淋巴瘤占所有恶性肿瘤的8%，病理分型复杂，且各亚型的生物学特性、临床治疗反应和预后差异较大，选择合适的评估方法对淋巴瘤的治疗和预后至关重要。虽然霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma, HL)对化疗敏感且治愈率高，大部分HL患者可完全缓解，但仍存在因治疗强度不够导致疾病复发或过度治疗引起并发症的问题。国际预后评分(international prognostic score, IPS)是临床常用的预后指标，IPS每增加1分，患者的5年无进展生存率下降8%，但临床工作中常存在IPS评分相同的情况下患者预后存在明显差异的情况。探索特异度和敏感度更好的预后指标，精准识别不同复发风险的患者，准确对疗效进行评价，是目前HL研究的热点和难点。
近年来，随着18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxygen-D-glucose, 18F-FDG)正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET-CT)的出现，给HL患者的预后分层和疗效评价带来了新的思路和进展，但评价标准尚不统一。目前应用最广泛的是2014年淋巴瘤新国际指南推荐使用的Deauville五分法(5-point scale, 5-PS)，该方法根据残留病灶的18F-FDG摄取水平，采用视觉评估法将评价结果分为5个等级，由于部分等级评分的定义模糊，且判读上存在争议，影响了Deauville 5-PS的临床应用价值。PET-CT的另一优势在于可以提供量化的评价指标，临床常用的半定量参数，如治疗前后病灶最大标准摄取值(maximum standard uptake value, SUVmax)的变化率(ΔSUVmax)可以提高PET-CT对疗效判定的准确性。Fan等提出了一种新的PET-CT半定量方法，即利用病灶SUVmax与肝脏最大截面SUVmax的比值(SUVmax-liver)对弥漫大B细胞淋巴瘤化疗2个周期后进行评价，发现治疗中期PET-CT在预后评估方面有一定优势。本研究中，我们通过对HL患者的临床预后不良因素和PET-CT图像进行回顾性研究，分析比较病灶SUVmax与肝脏SUV的比值(rLL)、Deauville 5-PS及ΔSUVmax 3种PET-CT图像分析方法在HL预后中的价值。
1．临床资料：
回顾性分析中国医学科学院肿瘤医院2006年8月至2015年12月收治的HL患者资料。入组标准：(1)病理明确诊断为HL；(2)初治；(3)治疗资料齐全；(4)一线治疗结束后在我院行PET-CT检查。排除标准：(1)非初治；(2)确诊时存在第二原发恶性肿瘤；(3)有影响生存的严重伴发疾病，如难治性心功能不全。入组患者PET-CT检查的时间距离化疗结束的时间间隔不少于6~8周，距离放疗结束的时间间隔不少于8~12周。
共84例患者纳入本研究，其中男43例(51.2%)，女41例(48.8%)，男女之比为1.04∶1。患者年龄6~75岁，中位年龄29岁，其中年龄≥45岁10例(11.9%)。按照Ann Arbor-Cotswolds分期系统，Ⅰ期5例(6.0%)，Ⅱ期45例(53.6%)，Ⅲ期23例(27.4%)，Ⅳ期11例(13.1%)。34例进展期HL患者中，12例可获得IPS评分，其中4例出现复发，复发病例中，IPS 0分1例，IPS 1分2例，IPS 2分1例。大肿块或大纵隔7例(8.3%)。按照世界卫生组织淋巴瘤分类标准，10例为未分型HL，其余74例为经典霍奇金淋巴瘤(classic Hodgkin lymphoma, CHL)，包括结节硬化型(nodular sclerosis, NS)49例，混合细胞型(mixed cellularity, MC)21例，富于淋巴细胞型(lymphocyte-rich, LR)3例，淋巴细胞消减型(lymphocyte-depleted, LD)1例。早期HL患者均采用2~4个周期ABVD方案(阿霉素+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪)化疗，化疗后±放疗。进展期HL患者采用6~8个周期ABVD方案或BEACOPP方案(博来霉素+依托泊苷+阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+甲基苄肼+泼尼松)化疗，化疗后±放疗。所有患者均未行自体造血干细胞移植等特殊治疗。84例HL患者治疗后均在我院行PET-CT扫描，其中25例患者治疗前在本院有基线PET-CT扫描。Deauville 5-PS为1~2分23例，3分52例，4分7例，5分2例。
2．检查方法：
采用美国GE公司Discovery ST PET-CT扫描仪，PET部分为Advance PET扫描仪，CT部分为Light speed 16层螺旋CT。18F-FDG的放化纯度均>95%。患者检查前空腹至少6 h，口服非离子型碘对比剂 1500 ml充盈胃肠道。按照18F-FDG 0.10~0.12 mCi/kg静脉注射显影剂，随后在休息室静息平卧60~70 min，排尿后行数据采集。全身扫描范围常规从颅顶至大腿根部。CT扫描参数为管电压120 kV，管电流150 mA，螺距1.75，球管旋转时间0.8 s/转，层厚3.75 mm；PET扫描采用3D采集，每床位采集约3 min，层厚3.75 mm，经CT衰减矫正、迭代法重建后得到PET图像。所有患者均行胸部屏气多层螺旋CT扫描，扫描参数为120 kV，自动mA，层厚5.00 mm，以1.25 mm层厚重建。
3．图像分析：
所有PET图像、CT图像和PET-CT融合图像均通过融合软件进行帧对帧对比分析。采用由瘦体质量(lean body mass, LBM)校正后的SUVmax测量18F-FDG摄取情况，该值为球形病灶值。经2位医师共同阅片，沿病灶周边勾画感兴趣区(region of interest, ROI)，由计算机获得SUVmax。将基线PET-CT病灶SUVmax和治疗后病灶SUVmax的差值与基线PET-CT病灶SUVmax的比值，即治疗前后病灶SUVmax的变化率，记为ΔSUVmax。将SUVmax与肝脏SUV的比值记为rLL。肝脏SUV的测量：避开2个床位的交界区，将直径3 cm的ROI置于正常肝右叶避开大血管区域测量肝脏本底SUV，记录ROI内的SUVmax，随机选取3处放置ROI，取3次ROI内SUVmax的平均值记为肝脏SUV。Deauville 5-PS根据病灶FDG代谢活跃程度采用5分法来评价受累部位的FDG相对摄取量(以纵隔和肝脏作为参考)，定义如下：1分：无摄取；2分：病灶摄取≤纵隔血池；3分：病灶摄取>纵隔血池，但≤肝脏本底；4分：任何病灶摄取程度轻度高于肝脏本底；5分：任何病灶摄取程度明显高于肝脏本底和(或)新病灶的出现；X分：新的摄取区域不太可能与淋巴瘤相关。
4．随访：
采用电话和(或)门诊复查的方式对患者进行随访，研究终点为无进展生存时间(progression-free survival, PFS)。PFS的定义为从诊断至首次发现肿瘤进展、患者死亡或随访终点的间隔时间。随访截至2018年12月31日，无失访患者。
5．统计学方法：
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。正态分布数据采用方差分析或t检验，非正态分布数据采用秩和检验比较。对2位观察者的一致性进行Kappa检验。对Deauville 5-PS和rLL分别进行受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析，寻找最佳临界值，按照临界值对患者分组，绘制Kaplan-Meier生存曲线。比较不同PET-CT评价方法在HL预后中的价值，采用DeLong检验进行验证。单因素生存分析采用Kaplan-Meier分析并行Log rank检验，多因素分析采用Cox回归模型。检验水准为α＝0.05。
1．随访结果：
全组患者均获得随访，随访时间为6~120个月，中位随访时间为56.5个月。在3年随访中，疾病进展5例，无死亡病例，全组患者3年无进展生存率为94.0%。
2．治疗后Deauville 5-PS在HL预后评估中的作用：
采用Deauville 5-PS对PET-CT图像进行定性分析，1~2分患者在3年随访中均未出现复发，3分患者有1例出现复发，4分患者有2例出现复发，5分患者有2例出现复发。ROC曲线分析显示，Deauville 5-PS以4分为界值时，Youden指数最大(0.74)。因此，将治疗后Deauville 5-PS≥4分定义为阳性时(图1、图2)，预测肿瘤进展或复发的准确性最高，灵敏度和特异度分别为80.0%和93.7%，阳性预测值和阴性预测值分别为44.4%和98.7%，曲线下面积为0.91。治疗后Deauville 5-PS<4分组与Deauville 5-PS≥4分组患者的3年无进展生存率分别为98.7%和55.6%，差异有统计学意义(P<0.001，图3)。
3．治疗后PET-CT图像rLL和ΔSUVmax半定量分析在HL预后评估中的作用：
对84例治疗后HL患者的PET-CT图像进行半定量分析计算出rLL，并通过ROC曲线确定rLL的最佳界值为1.29时，Youden指数最大(0.77)，预测肿瘤进展或复发的灵敏度和特异度分别为80.0%和98.0%，阳性预测值和阴性预测值分别为66.7%和98.7%，曲线下面积为0.93。以治疗后rLL＝1.29为临界值，将患者分为两组，rLL≥1.29为阳性组(6例，图1)，rLL<1.29为阴性组(78例，图2)，rLL≥1.29组和rLL<1.29组患者的3年无进展生存率分别为33.3%和98.7%，差异有统计学意义(P<0.001，图4)。25例患者治疗前有基线PET-CT扫描，可获得ΔSUVmax，其中2例出现复发。ROC曲线显示，当ΔSUVmax为89.0%时，预测肿瘤进展或复发的灵敏度和特异度分别为50.0%和87.0%，Youden指数最大(0.37)，曲线下面积为0.50。
4．PET-CT图像分析方法的相关性：
rLL半定量法与Deauville 5-PS呈正相关(r＝0.75, P<0.05)。
5．PET-CT图像分析方法比较：
以rLL＝1.29作为界值和治疗后Deauville 5-PS 4分作为判定标准预测预后，灵敏度相同(均为80.0%)，rLL特异度优于Deauville 5-PS(分别为98.0%和93.7%)，阳性预测值分别为66.7%和44.4%，阴性预测值相同(均为98.7%)，Youden指数分别为0.93和0.91，rLL和Deauville 5-PS的ROC曲线下面积分别为0.93(95%CI为0.825~1.000)和0.91(95%CI为0.757~1.000)，DeLong检验比较rLL和Deauville 5-PS两种评价方法的ROC曲线下面积，结果显示，两种评价方法差异有统计学意义(P＝0.037)，rLL在预测HL患者预后方面优于Deauville 5-PS(图5)。
6．影响HL患者预后的单因素分析：
单因素分析结果显示，临床基线分期、治疗后Deauville 5-PS和治疗后rLL与HL患者的预后有关(均P<0.05，表1)。
7．影响HL患者预后的多因素分析：
因rLL和Deauville 5-PS两种PET-CT分析方法间有相关性，故将两种PET-CT分析方法分别与临床病理因素进行多因素Cox回归分析，结果显示，治疗后rLL和治疗后Deauville 5-PS均是影响HL患者预后的独立因素(均P<0.05，表2、表3)。
HL是一组起源于淋巴细胞，主要发生于淋巴结和其他淋巴组织的血液系统恶性肿瘤。2007年修订的恶性淋巴瘤疗效评价标准首次将18F-FDG PET显像引入淋巴瘤疗效评价标准，通过视觉评估法，将病灶摄取与纵隔血池进行比较，定义为阴性与阳性病灶。但视觉评估法存在重复性差、指标未量化等不足，假阳性率高。2014年，淋巴瘤新国际指南推出了Deauville 5-PS，Deauville 5-PS 1~2分被认为是完全代谢缓解，4~5分被认为是部分代谢缓解，而对于仍有轻度代谢活性的Deauville 5-PS 3分的判读尚未完全统一，部分研究者将Deauville 5-PS 3分视为阴性结果，部分研究将Deauville 5-PS 3分视为阳性结果。本研究的84例患者中，有5例在随访中出现复发，其中治疗后Deauville 5-PS 5分2例患者全部复发，Deauville 5-PS 1~2分的患者在随访中均未复发，在判读和预后判定中无太多争议；另外3例复发的患者，1例为治疗后Deauville 5-PS 3分，2例为Deauville 5-PS 4分，以Deauville 5-PS 4分作为界值，将Deauville 5-PS 1~3分视为阴性结果，可以成功预测其中的4例，Deauville 5-PS≥4分组与<4分组患者的3年无进展生存率分别为55.6%和98.7%，阳性预测值和阴性预测值分别为44.4%和98.7%。因此将Deauville 5-PS 4~5分判定为阳性，其阳性预测值明显高于既往研究中以Deauville 5-PS 3分为界值时的阳性预测值(分别为44.4%和25%)。本研究结果显示，将治疗后PET-CT Deauville 5-PS 4分作为界值，Deauville 5-PS 1~3分判定为完全代谢缓解，可以更准确地预测患者预后，降低假阳性率，避免过度治疗。
虽然以Deauville 5-PS 4分为界值可以提高阳性预测值，但阳性预测值仍不理想，可能与治疗后评为Deauville 5-PS 4分的患者出现复发的病例数较少有关。Deauville 5-PS中对Deauville 5-PS 4分的定义模糊，即病灶摄取轻微高于肝脏本底，多数研究直接将病灶的摄取高于肝脏本底定义为4分，这也成为阳性预测值不理想的原因之一。由于缺乏客观的量化指标，近年来如何优化PET-CT解读也成为研究热点。Itti等分析了92例弥漫大B细胞淋巴瘤患者化疗2个周期时的PET-CT图像，发现SUVmax较平均标准摄取值能更好地预测患者预后，并提出将病灶摄取高于肝脏摄取140%定义为阳性，2年无进展生存率的阳性预测值优于以病灶SUVmax高于肝脏125%时的阳性预测值(分别为56.7%和48.6%)。Fan等对119例弥漫大B细胞淋巴瘤患者化疗2个周期后的PET-CT结果进行评价，比较ΔSUVmax、SUVmax-liver和Deauville 5-PS在患者预后评价中的价值，结果显示，3种评价方法中SUVmax-liver的准确性最佳，最优临界值为1.6。Zhang等对115例弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中(化疗4个周期)和治疗后的PET-CT结果进行分析，发现SUVmax-liver优于ΔSUVmax和Deauville 5-PS，SUVmax最优界值分别为1.6和1.4。本研究中，我们对治疗后HL的PET-CT进行分析，结果与之相似，将病灶摄取高于肝脏129%定义为阳性，即rLL≥1.29为阳性时，得到的阳性预测值优于Deauville 5-PS(分别为66.7%和44.4%)，且Cox多因素分析结果显示，rLL是影响预后的独立因素。本研究中的1例结节硬化性HL采用Deauville 5-PS法进行评价，其治疗后的PET-CT Deauville 5-PS为4分，判定为阳性，复发风险高；而以rLL≥1.29为阳性进行判读，该患者治疗后PET-CT结果为阴性，复发风险较低，后续随访结果与rLL法一致。新的半定量方法rLL通过将病灶的代谢信息转化为连续的、易于测量和比较的量化指标，优化了Deauville 5-PS 4分(病灶摄取轻度高于肝脏)的定义，可以更准确地预测HL患者的预后。
本研究中，我们对ΔSUVmax在HL预后中的作用进行了评估，但由于本研究是回顾性分析，入组病例中有完整治疗前、治疗中及治疗后PET-CT的病例有限(29.8%, 25/84)，虽然本研究中ΔSUVmax的最佳界值为89.0%，但差异并无统计学意义。与ΔSUVmax比较，rLL仅根据单次PET-CT即可获得，在实际临床运用中更具有优势。
rLL在疗效评价中具有以下优势：(1)在实际临床应用中，无法保证患者从疾病诊断、治疗到随访均在同一家医院进行，而rLL无需患者有治疗前PET-CT，就可对疗效和预后进行判定，比ΔSUVmax更容易获得；(2)rLL与ΔSUVmax相比，操作简单，ΔSUVmax受血糖浓度、采集时间间隔、图像采集模式、图像重建方法等因素的影响，为了减少干扰因素的影响，患者每次检查时的血糖浓度、扫描时间间隔等需保持一致，这给实际操作增加了难度；(3)rLL与病灶摄取程度一致，是一个连续的变量，与Deauville 5-PS相比，能更加准确地反映病灶的代谢特点和预后情况。rLL可以对Deauville 5-PS 4分患者的预后进一步分层，提高Deauville 5-PS的阳性预测值。
本研究尚存在以下不足：(1)为单中心回顾性研究，样本量较小，研究结果尚需要大样本进行验证；(2)HL生存时间较长，在随访期内尚无死亡病例，未能对总生存时间进行分析；(3)本研究中，同时有本院治疗前和治疗后PET-CT的病例有限，ΔSUVmax的ROC曲线差异无统计学意义，使得无法将ΔSUVmax与其他两种方法进行比较。
综上所述，新的半定量指标rLL在预测HL患者预后方面优于Deauville 5-PS。rLL可以优化Deauville 5-PS的判读，降低Deauville 5-PS 4分的假阳性率，提高治疗后PET-CT预后评价的准确性，有助于早期识别一线治疗后有高危复发风险的患者，辅助个体化治疗方案的制定，减少过度治疗。
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