首页 > 文章详情

十邑论坛第191期｜走近ASCO GI研究进展：左侧不可切除转移性RAS野生型结直肠癌的治疗选择

2023年05月16日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期十邑论坛带来了伦敦大学医院Kai-Keen Shiu教授在今年ASCO GI大会上所进行的关于不可切除的转移性RAS野生型乙状结肠癌患者，一线使用EGFR抗体的必要性探讨，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授对这些经验予以解读和分享。

在本次ASCO GI大会上，来自伦敦大学医院的Kai-Keen Shiu教授在学术讨论中表示，对于不可切除的转移性RAS野生型乙状结肠癌患者，非常有必要在一线治疗时使用EGFR抗体。早在20年前进行的PRIME研究，彼时尚未真正进行RAS状态的筛选。然而，现在进行治疗时，会进行更全面的第二代测序（NGS）或更具灵活性的循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）检测。目前会为患者提供多种治疗选择，但是，始终坚持以患者为核心。

苏丽玉解读

00:00

苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

RAS野生型左半结肠癌患者，一线治疗可使用EGFR抗体

随着分子生物学的发展，使得我们对于左侧结肠癌的认识有了进一步的提升。对左侧结肠癌患者进行全面的分子分析，可能有助于我们寻找到诸多问题的答案。众所周知，对于不可切除的转移性肿瘤患者，一线治疗非常重要。尽管在一线治疗失败之后，亦有二线，甚至三线治疗。令人遗憾的是大多数患者没有机会接受这些治疗，一方面可能是由于难以耐受治疗的毒性；另一方面可能是由于疾病的迅速进展，使他们丧失了后线治疗的机会。从既往研究中可知，在2016年真正接受二线治疗的肿瘤患者不到半数，同时，仅有20%的患者接受了三线治疗。因此，根据这些数据可知，不应该将EGFR抗体安排在二线或三线治疗之中。早在10年前，我们就希望FIRE-3研究、SWOG研究能够告诉我们是否应该将EGFR抗体用在左半结肠癌的一线治疗。其中，Ⅲ期的FIRE-3研究（图1）更关注的是缓解率（RR），研究者认为治疗反应的深度更为重要。个人认同该观点，因为对于那些可能永远无法接受根治性切除或消融治疗的患者，在治疗早期获得较好的治疗反应深度非常重要。

图片1.jpg

图1: FIRE-3研究设计和结果

如果仅将左侧结肠癌的数据进行分析，可以看到使用EGFR抗体组和未使用EGFR抗体组患者的总生存期（OS）相差10.3个月，该差异非常显著，在免疫治疗以外的其他一线治疗研究中尚未出现过如此大的生存差异。与此同时，在CALGB 80405研究中，亦看到了长达6.7个月的OS差异。在囊括了FIRE-3研究、CALGB 80405研究、CRYSTAL研究、PRIME研究和PEAK等研究的荟萃分析中，在排除了 HER2、BRAF之后，研究结果均表明，RAS野生型的左侧结肠癌患者一线使用EGFR抗体联合治疗更能获益（图2）。

图片2.jpg

图2: RAS野生型的左侧结肠癌患者使用EGFR抗体更能获益

随后，将CMS亚组分析逆向用于FIRE-3研究和SWOG研究之后，可以看到研究结果显示出了CMS2分型，即左侧RAS野生型结肠癌患者相比右侧患者获益更多（图3）。

图片3.jpg

图3: FIRE-3研究和CALGB 80405研究的CMS分析

去年我们亦进行了PARADIGM研究，较为可惜的是研究在设计时并非针对左侧结肠癌，因此，只能在后续进行亚组分析。从研究结果可知，左侧结肠癌一线治疗使用EGFR抗体具有明显更优的OS。在大家颇为关注的生存曲线中，可以看到交叉点出现在了第24个月，超出了一线治疗的无进展生存期（PFS）时间（图4）。

图片4.jpg

图4: PARADIGM研究设计和OS结果

在亚组分析中可以看到，左侧结肠癌患者一线治疗采用EGFR抗体和贝伐珠单抗，RR分别为80.2%和68.6%，中位PFS分别为13.7个月和13.2个月。尽管该研究的疗效结果并不优于其他研究，但是，患者的获益趋势与FIRE-3研究和PEAK研究一致，即患者的OS和PFS的风险比（HR）值非常突出，而RR则没有那么显著（图5）。

图片5.jpg

图5: PARADIGM研究设计和次要终点结果

ctDNA检测助力进行左侧结肠癌的分子生物学分析

随后，研究者还通过ctDNA分析患者所获得的OS结果与基因突变的关系。在该研究中，入组802例患者，其中，91%的患者进行了ctDNA评估分析，该亚组分析研究结果显示，在ctDNA负性超级筛选组中，左侧结肠癌患者一线治疗使用帕尼单抗和贝伐珠单抗治疗，中位OS分别为42.1个月和35.5个月。虽然在基因改变组中，OS结果非常不错，但是，在临床上并不具备显著差异。与此同时，我们还观察到，在ctDNA负性超级筛选组和基因改变组中，生存曲线在治疗第24个月时，分别出现了分离和会合（图6）。

图片6.jpg

图6: 通过ctDNA分析患者所获得的OS结果与基因突变的关系

通过研究数据，我们理解了患者出现治疗反应和进展的原因，其中一个可能的原因是EGFR抗体治疗出现耐药之后，导致患者出现了RAS、HER2、BRAF等基因突变。因此，ctDNA是目前进行患者基因突变状态检查的最佳工具之一。此外，在进行EGFR抗体治疗时，可以给予不同的抗体、化疗或者间断的休息。在休息时间达到4个月时，则耐药的克隆细胞可能会消失，此时再予三线治疗，患者的RR可以达到30%，优于其他任何化疗药物。

左侧不可切除转移性结直肠癌各线治疗策略

MD安德森的研究者在2018年展示了RAS和EGFR突变克隆半衰期的研究数据亦支持该观点，所以提出了EGFR抗体再挑战的观点。或许在一线治疗时，患者的基因突变状态并不重要，但是，一旦进入二、三线治疗，则需要针对该问题予以关注。在最新的欧洲肿瘤内科（ESMO）、美国国立癌症综合网络（NCCN）指南中，均强制性的要求初治的患者在治疗早期进行RAS、BRAF和MMR检测，而对于耐药治疗的患者，则要求进行HER2扩增和NTRK融合基因的检测。尽管在NCCN指南中隐晦的指出，在没有组织可用的时候，ctDNA检测是一种有效的替代方法。但是，个人认为，即使在具备组织样本时也应该进行ctDNA检测，这将为我们提供更好的治疗参考。此外，对于需要进行多学科治疗（MDT）讨论的无法切除的晚期患者，亦推荐进行ctDNA检测。总之，对于KRAS、NRAS和BRAF均为野生型的错配修复功能完整（pMMR）以及微卫星稳定型（MSS）左侧不可切除转移性结直肠癌，均应在一线治疗进行抗EGFR联合治疗。同时，应该考虑后线的治疗策略。如果一线使用抗EGFR联合治疗，二线化疗可能会去除针对RAS克隆或抗血管生成一类的其他治疗，但是，肯定会在三线治疗进行再挑战。当然，希望在三线治疗时，患者的KRAS、NRAS和BRAF依旧为野生型的状态。

根据SUNLIGHT的数据，针对耐药的患者，现在已经有了更多的治疗选择，不仅有针对各种耐药突变的靶向治疗，也有免疫治疗的选择。因此，我们需要ctDNA检测不断引领我们的治疗选择。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/191.pptx

责任编辑：Kate
排版编辑：xiaodong

2023年05月17日

王冬梅

岳池县中医医院 | 肿瘤科

大肠癌治疗不断取得进展。

十邑论坛第191期｜走近ASCO GI研究进展： 左侧不可切除转移性RAS野生型结直肠癌的治疗选择

十邑论坛第191期｜走近ASCO GI研究进展：左侧不可切除转移性RAS野生型结直肠癌的治疗选择